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两篇Nature :识别重要的信号分子β-arrestins,为疼痛治疗提供新策略

2016/03/29 来源:生物探索
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导读
发表在Nature 上的两篇文章都提供了对一个”信号分子”工作的深入了解,这将为药物在疼痛治疗领域提供新的策略。


发表在Nature 上的两篇文章都提供了对一个”信号分子”工作的深入了解,这将为药物在疼痛治疗领域提供新的策略。

3月23日在线发表在Nature上的研究,是由德国的Würzburg大学和英国的Glasgow大学发现β-arrestins是个由G蛋白偶联受体(GPCRs)激活的独立信号分子。在同一天的Nature,美国的SouthCarolina医科大学的研究小组人员用不同的技术得出了相似的结论。

G蛋白偶联受体是药物研究的重要目标,是包括疼痛和知觉感受的至关重要的细胞通讯过程。作为很多治疗药物的分子靶点,G蛋白偶联受体被认为是通过G蛋白在细胞中传递编码在激素和神经递质中的信息的,而β-arrestins被认为是阻断这个过程的。

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用β-arrestin2的生物传感器来研究

在第一篇欧洲学者的文章利用一系列的荧光共振能量转移(FRET)为基础的β-arrestin2的生物传感器,研究了β-arrestin和G蛋白偶联受体之间的相互作用以及β-arrestin在人活细胞中构象的实时变化。他们观察到,在受体与β-arrestin2之间快速作用后在β-arrestin2中受体特殊区域产生构象变化。激动剂清除后,这些变化持续的时间比受体直接作用要长。该研究的数据表明,在G蛋白偶联受体和β-arrestins之间是一个快速的,受体类型特异的,两步结合和激活的过程。进一步的研究表明,β-arrestins从受体解离后保持活跃,这允许它们能够留在细胞表面保持信号独立。这样G蛋白偶联受体触发β-arrestins快速的、受体特异的激活/失活的循环,这允许它们有传递信号的活性。

2
模拟β-arrestin2中的构象变化

第二篇美国学者的文章使用分子内荧光砷剂发夹(FlAsH)生物发光共振能量转移(BRET)受体来模拟β-arrestin2中的构象变化。研究人员发现G蛋白偶联受体有独特的arrestin的构象标记,反映了受体和arrestin复合物的稳定性以及β-arrestin2在下游信号事件中活化或抑制的作用。这些标记的预测值包括结构不同的配体激活相同的G蛋白偶联受体,所以配体的本质属性反应β-arrestin2的构象变化。研究结果表明关于配体-受体复合物构象的信息是编码在β-arrestin2构象的平均群体值中,并显示了不同的G蛋白偶联受体可作为不同用途的共同效应因子。这个发现也许能运用在描述和发展G蛋白偶联受体的功能性选择上和鉴定调控arrestin构象和功能的因子。

3
治疗前景

由于G蛋白系统的多样性,G蛋白偶联受体和G蛋白信号转导是治疗药物的重要靶点,有时也会产生不必要的副作用。通过开发分子促进β-arrestins的信号而不是G蛋白的,也许能够克服这些问题。正是这项新的研究,有可能在强止痛药长期治疗中有特别好的进展。

事实上,在分子水平上特别激活β-arrestins的新药物能减少身体对药物耐受的发展,因此任何副作用的患者,可以有一个更有效的长期治疗。

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