Nature重大发现:让癌症上瘾的lncRNA
生物通/何嫱 · 2016/03/25
科学家们揭示出了恶性黑色素瘤与非编码RNA基因SAMMSON之间不同寻常的联系。SAMMSON基因特异地表达于人类恶性黑色素瘤中,并且引人注目地是,侵袭性皮肤癌的生长高度依赖于这一基因。研究结果有可能为改进诊断工具及皮肤癌的治疗铺平道路。


与比利时根特大学的研究人员合作,来自VIB/鲁汶大学的科学家们揭示出了恶性黑色素瘤与非编码RNA基因SAMMSON之间不同寻常的联系。SAMMSON基因特异地表达于人类恶性黑色素瘤中,并且引人注目地是,侵袭性皮肤癌的生长高度依赖于这一基因。研究结果有可能为改进诊断工具及皮肤癌的治疗铺平道路。

由VIB/鲁汶大学Jean-Christophe Marine和根特大学Pieter Mestdagh教授领导的这项研究预计将引起不小的轰动,相关研究论文发表在顶级科学杂志《自然》(Nature)上。

由于不促成蛋白质编码,长期以来人类基因组的很大一部分都被人们视作为是“垃圾DNA”,然而近期的一些研究表明,这些所谓的“垃圾DNA”确实生成了在一些基本生物学过程和疾病中起重要作用的许多非编码RNAs。几年来,Marine教授和Mestdagh教授实验室一直在研究非编码RNA基因对癌症的贡献。他们尤其对长链非编码RNA(lncRNA)基因感兴趣。

在癌症中筛查lncRNA基因

为了评估特异长链非编码RNA基因在皮肤癌发生发展中的重要性,VIB实验室与根特大学儿科和医学遗传学系携手合作。Pieter Mestdagh领导的根特大学研究小组完成了大规模的筛查,研究了在不同的癌症类型之间许多lncRNAs的表达。此次筛查发现了SAMMSON是一种黑色素瘤特异性lncRNA。

Pieter Mestdagh说:“我们的研究证实,长链非编码RNA基因SAMMSON特异地表达于人类黑色素瘤,在大约10%的病例中发生了复制或扩增。并且,在正常的黑色素细胞和所有其他正常成人组织中都找不到SAMMSON。SAMMSON这种独特的表达谱让我们推测,这一基因有可能对黑色素瘤的发病起重要作用。”

VIB研究小组证实,SAMMSON特异表达于90%以上的人类恶性(而非良性)黑色素瘤临床样本中。此外,他们证实SAMMSON基因被黑色素瘤特异性转录因子SOX10所激活,由此解释了它的黑色素瘤特异性表达模式。

黑色素瘤对SAMMSON上瘾

并且,VIB科学家发现黑色素瘤细胞显著依赖于SAMMSON的表达。当减少黑色素瘤培养物中的SAMMSON时,癌细胞很快大量地死亡,不管是何种类型的黑色素瘤。这促成了“SAMMSON上瘾”这一关键的结论,其反映在论文的题目“Melanoma addiction to the lineage-restricted lncRNA gene SAMMSON”中。

Jean-Christophe Marine说:“在体外和小鼠临床前研究中,我们证实了通过靶向性反义分子来阻断SAMMSON可显著减少黑色素瘤的生长。重要地是,我们还发现SAMMSON被招募到了为癌细胞提供能量的细胞器——线粒体处。通过促进SAMMSON降解,这些反义分子破坏了重要的线粒体活性,阻止了肿瘤生长。换句话说:SAMMSON成瘾是我们可以通过靶向治疗来打击的一个明显的脆弱点,且不会影响宿主或患者的正常细胞。”

接下来的临床试验

进一步的研究有必要牢固确立本研究的假设:SAMMSON可作为恶性黑色素瘤的一个生物标记物。因为SAMSSON基因不表达于良性黑色素瘤中,它的出现有可能是开发出新诊断工具,显著改善黑色素瘤预后的一个关键因素。

也许更重要地是,研究结果为开发出皮肤癌新疗法奠定了坚实的基础。同一研究小组很快将会启动毒理学研究,现在其正与不同的工业公司开启谈判,探讨未来的互惠合作。

所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。如若转载请联系原作者。
查看更多
  • Melanoma addiction to the long non-coding RNA SAMMSON

    Focal amplifications of chromosome 3p13–3p14 occur in about 10% of melanomas and are associated with a poor prognosis. The melanoma-specific oncogene MITF resides at the epicentre of this amplicon1. However, whether other loci present in this amplicon also contribute to melanomagenesis is unknown. Here we show that the recently annotated long non-coding RNA (lncRNA) gene SAMMSON is consistently co-gained with MITF. In addition, SAMMSON is a target of the lineage-specific transcription factor SOX10 and its expression is detectable in more than 90% of human melanomas. Whereas exogenous SAMMSON increases the clonogenic potential in trans, SAMMSON knockdown drastically decreases the viability of melanoma cells irrespective of their transcriptional cell state and BRAF, NRAS or TP53 mutational status. Moreover, SAMMSON targeting sensitizes melanoma to MAPK-targeting therapeutics both in vitro and in patient-derived xenograft models. Mechanistically, SAMMSON interacts with p32, a master regulator of mitochondrial homeostasis and metabolism, to increase its mitochondrial targeting and pro-oncogenic function. Our results indicate that silencing of the lineage addiction oncogene SAMMSON disrupts vital mitochondrial functions in a cancer-cell-specific manner; this silencing is therefore expected to deliver highly effective and tissue-restricted anti-melanoma therapeutic responses.

    展开 收起
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test