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一大波2015/2016版NCCN临床试验指南全面来袭!(肺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝癌、前列腺癌……)

2016/03/24 来源:生物探索综合
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导读
本文共享了一大波2015及2016版美国国家综合癌症网络(NCCN)临床试验指南,包括小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝癌、子宫肿瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、黑色素瘤等。


本文共享了一大波2015及2016版美国国家综合癌症网络(NCCN)临床试验指南,包括小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝癌、子宫肿瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、黑色素瘤等。


小细胞肺癌

文章来源:NCCN临床指南( 张明辉)

小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)约占肺癌14%,是一种高侵袭性肿瘤,其特点为生长迅速,倍增时间短,容易发生远处转移,预后差。SCLC确诊时多为广泛期,对放化疗敏感,近期客观缓解率高,但90%以上患者治疗后短期出现复发和转移。与非小细胞肺癌层出不穷的靶向药物不同,SCLC治疗进展缓慢。本文将对小细胞肺癌NCCN2016 v1版主要更新内容及治疗策略进行归纳,希望能为工作在一线的医生提供清晰的诊疗思路。

一、2016v1版较2015v2版主要更新内容

1.初始评估中添加戒烟咨询和干预。

2.进行单侧骨髓穿刺或活检标准更改:外周血涂片见有核红细胞、中性粒细胞减少或血小板减少考虑存在骨浸润需进行骨髓穿刺或活检。

3.对于完全缓解或部分缓解的广泛期SCLC进行预防性脑照射(PCI)的推荐等级由1级降到2A级,增加胸部放疗作为广泛期SCLC一种治疗选择。

4.后续治疗中移除替莫唑胺的推荐剂量。苯达莫司汀作为后续治疗的一种选择(2B类推荐)

5.PCI主要推荐剂量为25Gy分割为10次,每日1次。短程放疗(20Gy分割为5次)在广泛期SCLC中为一种合适的选择。去除了30Gy分割为10-15次和24Gy分割为8次。此外更新还包括神经内分泌肿瘤的相关内容,与SCLC相关性较小,不在此赘述。

二、小细胞肺癌分期原则和治疗策略

目前小细胞肺癌主要的分期系统为美国退伍军人分期和第7版TNM分期。美国退伍军人分期为SCLC中应用最早的分期方法,主要包括局限性和广泛期。指南中局限期定义为:病变局限于同侧半胸腔,能安全被单个照射野包括。广泛期定义为:超过同侧半胸腔,包括恶性胸腔或心包积液或者血行转移。TNM 分期系统主要适用于筛选出适合外科手术和放疗计划的 T1-2N0 期患者。临床研究应当首先使用 TNM 分期系统,因为其能更精确地评估预后和指导治疗。

1.T1-2N0M0治疗策略(指南中唯一适合做手术的分期)

临床分期为T1-2N0M0,病理评估无纵膈淋巴结转移,进行肺叶切除术(推荐)淋巴结清扫或取样。术后病理仍为(N0)进行术后辅助化疗,如术后病理为(N+)同步化疗+纵膈放疗。

2. T1-2N0M0术后辅助化疗方案和剂量

推荐方案为依托泊苷和顺铂/卡铂方案。化疗周期为4-6.

顺铂60mg/m2 d1和依托泊苷120mg/m2 d1,2,3

顺铂80mg/m2 d1和依托泊苷100mg/m2 d1,2,3

卡铂AUC 5-6 d1和依托泊苷100mg/m2 d1,2,3

*如术后发现淋巴结转移需进行放疗,放疗原则见后文。

3.其他分期治疗策略(除T1-2N0M0手术外所有患者均适用)

对于不能手术的SCLC患者,主要推荐进行放化疗。主要推荐的化疗方案为依托泊苷和顺铂/卡铂或伊立替康和顺铂/卡铂。化疗4-6周期。

初始化疗推荐方案和剂量:

局限期(最多4-6个周期):

顺铂60mg/m2 d1和依托泊苷120mg/m2 d1,2,3

顺铂80mg/m2 d1和依托泊苷100mg/m2 d1,2,3

卡铂AUC 5-6 d1和依托泊苷100mg/m2 d1,2,3

化疗+放疗期间,推荐顺铂/依托泊苷(1级)*

*放疗最晚应用不超过化疗30天

同步放化疗疗时不推荐使用粒细胞生长因子

广泛期(最多4-6个周期):

顺铂75mg/m2 d1和依托泊苷100mg/m2 d1,2,3

顺铂80mg/ m2d1和依托泊苷80mg/m2 d1,2,3

顺铂25mg/m2 d1,2,3和依托泊苷100mg/m2 d1,2,3

卡铂AUC 5-6 d1和依托泊苷100mg/m2 d1,2,3

顺铂60mg/m2 d1和伊立替康60mg/m2 d1,8,15

顺铂30mg/m2和伊立替康65mg/m2 d1,8

卡铂(AUC 5 d1)和伊立替康50mg/m2 d1,8,15

4.复发后的二线治疗

首选临床试验

复发<2-3个月,PS0-2:

紫杉醇、多西他赛、拓扑替康口服/静点、伊立替康、替莫唑胺、吉西他滨、异环磷酰胺、苯达莫司汀。

复发>2-3个月到6个月:

拓扑替康口服/静点(1级)、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、吉西他滨、长春瑞滨、口服依托泊苷、替莫唑胺、环磷酰胺/阿霉素/长春新碱(CAV)、苯达莫司汀。

复发>6个月:应用原方案

5.放射剂量原则

对于局限期小细胞肺癌,放疗最佳剂量尚未统一建立。但三周 45Gy(分割剂量为1.5Gy 一日两次)优于五周 45Gy(分割剂量为1.8GY 一日一次)。在一日两次超分割治疗情况下,当中应至少间隔 6 小时以保证正常组织的修复。如果每天放疗一次,应使用 60-70 Gy的高剂量。广泛期小细胞肺癌胸部放疗可用于对化疗敏感的患者。研究表明胸部放疗耐受良好,可减少胸部症状的复发,能够延长患者2年生存率。PCI原则见第一部分内容。

四、总结

本次NCCN指南更新整体变动不大,在化疗药物中添加了苯达莫司汀,对胸部放疗和PCI原则进行了调整。此外2015年ASCO公布的几项临床试验给SCLC治疗带来一丝希望,但生存期的延长较为有限。希望在不久的将来SCLC能像NSCLC一样迎来自己的个体化治疗时代,走过崎岖之路,迎来崭新的平坦之旅。

主要参考:2016 version1NCCN guideline


膀胱癌

文章来源:北京大学肿瘤医院(盛锡楠 /郭军)

近日NCCN发布了膀胱癌2015年第1版指南,新版指南针对膀胱癌的诊断及治疗进行了内容更新,本文将对该指南内科治疗部分进行解读,以便于国内的肿瘤内科医师以及泌尿肿瘤医师更好得理解和遵循指南,使患者在更加规范的临床治疗中得到更多获益。

一、膀胱癌的辅助化疗及新辅助化疗

对于肌层侵犯的膀胱癌患者,化疗是重要的治疗组成部分。越来越多的循证医学证据支持对于分期为T2或T3的膀胱癌接受膀胱全切术前接受新辅助化疗。两项随机临床研究显示新辅助化疗具有生存获益,尤其是临床分期为T3的病变。其中一项纳入307例肌层侵犯的膀胱癌随机接受单独膀胱根治性切除或术前3周期MVAC方案新辅助化疗后接受手术治疗,结果显示新辅助化疗提高中位生存(77 vs 46个月),并且显著降低了病灶残留率,同时新辅助化疗并未增加治疗相关的死亡率。另外涉及11项临床研究共3005例膀胱癌患者的荟萃分析显示顺铂类为基础新辅助化疗可以提高五年生存率以及无病生存率。因此NCCN指南2015版将T2分期以上的膀胱癌患者接受顺铂为主的新辅助化疗作为1级证据推荐。基于剂量密集MVAC方案较传统MVAC方案具有更佳的耐受性与疗效,以及GC方案与传统MVAC方案等效,因此新辅助化疗方案推荐剂量密集MVAC(DDMVAC)方案、GC方案或CMV方案治疗3-4周期。而对于肾功能不全的患者,NCCN指南不建议将卡铂作为顺铂的替代用药用于新辅助化疗中,这样的患者不推荐进行新辅助化疗。

对于保留膀胱的患者,电切术后进行局部放疗的同时应同步化疗增敏,具体用药可采用单药顺铂、顺铂联合氟尿嘧啶、氟尿嘧啶联合丝裂霉素、顺铂联合紫杉醇等方案,推荐证据为2B级。

而对于膀胱癌的术后辅助化疗,由于缺乏大规模的随机前瞻性对照临床研究,相应的一些临床研究结论存在冲突,现阶段不能证实辅助化疗能延缓复发或延长生存。通常认为对于病理分期为T2及其以下的病变,且无淋巴结转移的膀胱癌患者,其复发风险较低,不建议接受术后辅助化疗。而对于病理分期为T3及其以上,或淋巴结转移的患者,由于其高危复发,已有研究证实这部分高危患者术后辅助化疗可降低30%的死亡率,因此如果这类患者术前未接受新辅助化疗,通常建议术后辅助化疗,推荐证据为2B级。

二、转移性膀胱癌的治疗

对于不能手术以及转移性膀胱癌的治疗,应采取化疗为主的综合治疗,既往常用方案为MVAC方案,但自从吉西他滨以及紫杉醇等化疗药物问世后,新的化疗方案对原有方案构成了挑战。一项GC方案与标准MVAC方案比较用于晚期膀胱癌的随机对照Ⅲ期临床研究,结果显示两组客观有效率分别为49%与46%,长期随访显示中位生存时间分别为14.0个月与15.2个月,中位PFS时间分别为7.7个月与8.3个月,均无显著差异,证实GC方案与标准MVAC方案等效,而耐受性方面,GC方案明显优于MVAC方案。而另外一项用于比较剂量密集MVAC方案与标准MVAC方案的Ⅲ期临床研究,中位随访7.3年,生存率分别为24.6%与13.2%,且剂量密集MVAC方案的耐受性更佳。基于两项随机对照临床研究,NCCN指南将剂量密集MVAC方案与GC方案作为1类证据推荐用于不能手术或转移性膀胱癌的一线化疗。对于肾功不全的患者,吉西他滨联合卡铂,以及甲氨蝶呤联合卡铂及长春碱两方案的客观有效率可达到42%与30%,因此对于肾功能不全患者,NCCN指南认为卡铂可以替代顺铂。

而紫杉醇也是一项针对膀胱癌有效的化疗药物,紫杉醇联合顺铂、紫杉醇联合吉西他滨也在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中得到疗效验证。而紫杉醇联合顺铂与吉西他滨的三药联合方案(PCG),一项Ⅲ期随机对照临床研究(ECORT30987)比较了对于转移性尿路上皮癌是否优于GC方案,结果显示客观有效率分别为55.5%与43.6%,中位总生存时间分别为15.8与12.7个月,中位PFS时间为8.3与7.6个月,均未获得显著性差异,不良反应方面三药治疗组中性粒细胞减少发生率明显高于GC方案,因此NCCN指南专家委员会认为患者从PCG方案治疗中获益有限,未予以推荐。但亚组分析原发病灶来源于膀胱的转移性尿路上皮患者PCG治疗组中位OS显著优于GC治疗组(15.9 vs 11.9个月),因此PCG方案对于部分患者仍然有可能获益。尽管未获得NCCN指南推荐,但基于该试验,不含顺铂的上述方案,也就是紫杉醇联合吉西他滨可作为肾功能不全或合并其他并发症患者的一线治疗推荐,推荐级别为2B级。

对于转移性膀胱癌的二线治疗,尚未标准治疗推荐,NCCN指南强烈推荐患者参加相应临床研究。实际临床工作中,如果没有相应临床研究,可以根据一线方案用药情况,选择单药多西他赛、紫杉醇或吉西他滨等单药方案作为二线用药,但二线化疗疗效有限,仍需要探索更为有效的治疗方案。

三、非尿路上皮来源膀胱癌的治疗

膀胱癌的病理类型主要为尿路上皮癌,但仍有少量非尿路上皮癌病理类型,包括腺癌以及鳞癌。这些患者的治疗应根据病理进行,多学科综合治疗,仍然以手术为主,放疗是重要的治疗组成部分,而化疗实践偏少,尚无标准推荐。

四、总结

基于目前国内泌尿肿瘤专业现状,膀胱癌的内科治疗在国内仍需要进一步规范,学习指南,在临床实践中应用指南,让膀胱癌患者得到规范化治疗,从而总体获益。


卵巢癌

来源: NCCN指南

要点更新

1.II、III、IV 期病人完成了初始全部治疗、获得完全缓解后可考虑加入第二辅助治疗,帕唑帕尼作为 IIB 类推荐。

2.手术原则中加入了妇科医生在手术记录中应记录的内容。

3.BRAC/HOBC 综合征采用降低风险的输卵管-卵巢切除术方案(RRSO)。

4.加入如下方案,主要适用于老人或是 PS 评分差患者:紫杉醇 60mg/m2 静滴超过 1 小时,卡铂 AUC2 静滴超过 30 分钟,每周一次共 18 周(I 类)。

5.治疗药物反应中将使用抗组胺药改为使用 H1 阻滞剂抗组胺药。

6.复发疾病优选治疗中加入奥拉帕尼。

7.少见卵巢癌病理类型中 BEP 方案可用于生殖细胞肿瘤的治疗。

概述

卵巢恶性肿瘤包括几种组学类型,上皮型卵巢癌约占 90% 的恶性卵巢肿瘤,NCCN 指南中讨论了上皮型卵巢癌和少见组织学类型,后者包括卵巢低恶性潜能肿瘤(LMP)、恶性生殖细胞肿瘤、癌肉瘤(卵巢恶性混合性苗勒氏瘤 [MMMTs])和恶性性索 - 基质肿瘤。

NCCN 指南中还讨论了输卵管癌和原发腹膜癌,这二种肿瘤较少见,治疗与上皮型卵巢癌相似,但少见组织学类型卵巢癌治疗与卵巢癌不完全相同。

卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因,是女性癌症死亡的第五大原因,只有不足 40% 的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加,60-70 年龄段发病率最高,中位诊断年龄 63 岁,70% 诊断时为进展期疾病。

流行病学研究已鉴定了卵巢癌的危险因素。怀孕和第一次生产≤25 岁、使用口服避孕药和母乳喂养可以减少30%-60%风险;从未生育过、>35 岁怀孕和第一次生产则增加卵巢癌风险。

有数据显示激素治疗和盆腔炎症性疾病可能会增加卵巢癌风险。卵巢刺激体外受孕增加卵巢 LMP 肿瘤风险。肥胖看起来与最具侵袭性的卵巢癌类型无关。有 BRCA1 和 BRCA2 基因型、受林奇综合征影响的家族史(病人有 2 个或更多的一级亲属患有卵巢癌)与早期发病有关,此类病人占 5% 的卵巢癌病人。

高危女性(或有 BRCA1 或有 BRCA2 突变)预防性卵巢输卵管切除可以减少卵巢癌和输卵管癌,但可能患原发性腹膜癌。有时预防性卵巢输卵管切除术后会发现隐匿性卵巢癌,说明要仔细的病理学检查。手术风险包括肠道、膀胱、子宫、血管损伤。最近研究显示输卵管是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。环境因素与卵巢癌的发生尚无结论性的结果。

检查

因为卵巢癌的位置和大多数上皮型癌症的生物学特征,导致很难在早期可治愈阶段诊断卵巢癌。但是评估新诊断卵巢癌病人的症状可以作为参考,以便高风险发展为卵巢癌的病人更早获得诊断。

提示卵巢癌可能的症状包括:腹胀、盆腔或腹部疼痛、进食困难或易饱感、尿路刺激症状,如果症状是新发且频繁出现的(>12 天 / 月)则应警惕。医生发现病人上述症状群时要考虑可能为卵巢癌所致。但也有证据显示使用上述症状检查既不敏感也不特异,特别是早期疾病。

研究显示多模式检查可能会增加检出率,如超声、CA125。随机数据并不支持普通人群常规检查卵巢癌。但对某些高危人群如 BRCA 突变,有家族史者可采用 CA125 监测和阴道内超声检查。

分期

疾病的分期、分级对预后和治疗推荐非常重要。根据 FIGO 和 AJCC 分期可分为 I-IV 期,大多数病人为 III 期疾病。病理分级是重要的预后因素,主要用于早期疾病选择治疗。除了 I 期 1 级,其它病人都应鼓励进入临床试验。原发腹膜腺癌采用卵巢癌分期系统,输卵管癌则采用独立的 FIGO 和 AJCC 分期系统。

FIGO 最近更新了卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的分期,AJCC 也同意如上分期,但更新需到 2016 年,SGO 对最新的 FIGO 分期进行了阐述。

上皮型卵巢癌程序推荐

1. 未诊断的盆腔肿块

对怀疑盆腔肿块、腹水、腹胀等症状且没有其它恶性肿瘤表现者应行超声、腹部 CT/MRI 及实验室检查,肿瘤标志物包括 CA125、AFP、抑制素、beta-HCG 等。

超声主要用于初始评估,CT 对评估转移比较有意义,MRI 对超声显示恶性可能的改变有进一步的明确作用,PET/CT 对性质不明的病灶可能有意义。通常细针活检(FNA)不应用于卵巢癌早期病人,以免撕裂囊膜致使恶性细胞进入腹膜,但 FNA 对肿块较大且不能手术者是必要的。

其它癌症方面,应当排除如肠癌、子宫癌、胰腺癌或淋巴瘤等,良性卵巢和非卵巢情况也应除外,如浆液性囊腺瘤。特异性的标志物如 HE4 和 CA125 可能对确定盆腔肿物良恶性有一定参考意义。FDA 同意使用 HE4 和 CA125 评估妇女盆腔肿块为卵巢癌的风险,但 NCCN 委员会不推荐使用这些标志物决定尚未诊断盆腔肿物的状态。

原发腹膜和输卵管癌通常是术后才能诊断,术前诊断通常需要活检。原发腹膜癌和输卵管癌的处理方式与上皮型卵巢癌一致。虽然没有直接证据表明胸部影像学检查是必需的,但委员会成员认为手术术前分期应是完全评估病人的一部分。其它诊断研究如消化道评估并不常规推荐,只在某些特殊临床情况下可能有用。

2. 既往曾诊断过恶性肿瘤

经组织学活检或既往曾诊断过卵巢癌的病人常会转诊至 NCCN 所属癌症中心,通常病人已接受过细胞减灭术和全面分期。然而有时病人转诊是因为手术切除不完全或是分期不完全。诊断和未诊断病人的推荐检查程序一致。

上皮型卵巢癌有 4 种主要组织学亚型:浆液性、内膜样、粘液样和透明细胞,浆液性为大多数。各种组织学类型的初起治疗没有差别,都按上皮型卵巢癌处理。I 期透明细胞癌的处理按照 I 期 3 级上皮型卵巢癌处理。

最近透明细胞癌、粘液癌或低级别肿瘤的分子特征研究显示这些组织学类型肿瘤的突变类型与高级别肿瘤不一样。卵巢癌根据分子改变可分成 1 型、2 型,未来的研究可能会依据上述分型进行。目前治疗上述组织学类型疾病主要采用化疗,靶向治疗主要用于临床试验,鼓励病人接受靶向治疗。

转诊后推荐重新病理回顾研究,CAP 关于卵巢癌病人标本的检查有明确的流程,对病理报告很有帮助。

3. 初始治疗

对考虑卵巢癌的病人应进行恰当的手术分期和细胞减灭术,然后大部分病人进行全身化疗。初始手术治疗应当是全面分期的开腹手术,包括经腹子宫全切除术(TAH)和双侧输卵管、卵巢切除术(BSO)。推荐妇瘤专科医生进行初始手术治疗。

年轻希望生育的病人,对 I 期和低危卵巢肿瘤(分期早、低级别侵袭性肿瘤、卵巢 LMP肿瘤)可行单侧输卵管、卵巢切除术(USO)。全面手术分期排除隐匿的高级别病灶,大约 30% 病人在全面分期手术后分期上调。选择性病人可采用更小侵袭性技术进行手术分期。医生倾向对播散广泛者开腹手术,侵袭性较小的手术可用于预防性输卵管、卵巢切除术。

(1)细胞减灭术

细胞减灭术是 II、III、IV 期病人的初始治疗推荐,虽然是标准治疗,却是根据回顾性研究数据进行的推荐。这个程序是卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌的手术治疗的一部分,以期全面分期并获得最大的细胞减灭,使残留病灶小于 1cm 或切除所有可见的疾病并保证有充足的边缘。

残留病灶结节最大直径或厚度小于 1cm 的患者行减灭术效果理想,对可耐受的病人也推荐扩大切除上腹部卵巢癌转移。应对病人采用较小侵袭性程序评估减灭术的可行性。

应尽最大努力去除所有病灶,进入腹部后抽吸腹水或进行腹腔灌洗寻找细胞学证据。对明显的卵巢外疾病,细胞学评估腹水和灌洗液并不会改变分期和治疗。应当执行子宫切除术和 BSO。

虽然推荐大部分病人行全子宫切除,保留宫颈的子宫切除对某些病人也是合适的。具有包膜的肿块应完整移除,可疑或增大淋巴结也应切除。肿瘤结节超过盆腔,小于等于 2cm(IIIb)者应进行双侧盆腔和主动脉周围淋巴结切除。年轻病人手术后迅速进入绝经期,应给予支持治疗减轻潮热和其它症状。

进展期卵巢癌病人经过完全去块手术,数据显示总生存在接受淋巴结切除者中增加。较低残留病灶者是腹膜内治疗的适应症,应考虑手术时放置 IP 导管。良好的细胞减灭术可包括如下内容:根治性盆腔切除、肠切除、横膈或其它腹膜表面剥离、脾切除、部分肝切除、胆囊切除、部分胃切除或膀胱切除、输尿管膀胱吻合术、远端胰腺切除或阑尾切除。

(2)新辅助化疗

新辅助治疗后行细胞减灭术的获益仍有争议。对 III/IV 期大肿瘤且不适合手术的病人应考虑进行,启动新辅助治疗前应明确病理学诊断。新辅助治疗指的是药物、放疗或其它治疗以降低癌症手术前的肿瘤负荷。

NCCN 卵巢癌指南编委的意见是潜在可切除卵巢癌病人如果要推荐新辅助化疗必需获得更多的数据支持,在美国首选仍是减瘤手术。

(3)分期不完全的病人

对以往分期不完全的病人、II-IV 期有不可切除残留病灶的病人应考虑在 3-6 个疗程化疗后再完成手术。根据手术结果可行术后化疗。肿瘤减灭术推荐用于所有 II-IV 期怀疑有潜在可切除残留病灶的病人。

(4)化疗

大多数上皮型卵巢癌病人接受术后化疗,也称作辅助治疗。推荐 Ia 或 Ib 1 级肿瘤病人可以观察,此类病人单纯手术生存超过 90%。如果 Ia 或 Ib2 级肿瘤病人考虑观察,则推荐采用手术分期程序。

初起化疗或辅助治疗的推荐包括静脉±IP 治疗。所有方案都可用于上皮型卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌。静脉/IP化疗方案推荐用于 III 期且经过良好去块治疗者(残留<1cm)。II 期病人也可接受 IP 化疗,但尚无随机试验证据支持。

III 期病人使用顺铂联合紫杉醇的 IP 治疗可增加 16 个月的生存。紫杉醇联合卡铂、多西他赛联合卡铂都是可选的静脉治疗方案,后者更适合易出现神经病变的患者,如糖尿病患者。治疗周期数根据疾病分期而有变化,对进展期病人(II-IV期)推荐 6-8 周期化疗,而早期病人则 3-6 周期化疗,一些医生认为对浆液性组织学病人 6周期化疗可能会有更多获益。

推荐方案如下:(1)紫杉醇 175mg/m2>3 小时静脉输入,第 1天,然后卡铂,剂量 AUC5-7.5,静脉输入>1小时,第 1天,21天一周期,6周期。(2)剂量 -密度紫杉醇 80mg/m2>1小时静脉输入,第1、8、15天,卡铂剂量 AUC6,静脉输入>1小时,第 1天,21天一周期,6周期。(3)多西他赛 60-75mg/m2>1小时静脉输入,然后卡铂,剂量 AUC5-6,静脉输入>1小时,第 1天,21天一周期,6周期。上述方案也可用于新辅助化疗。

推荐的 IP化疗方案紫杉醇 135mg/m2>3小时静脉输入,第 1天,顺铂 75-100mg/m2 IP第 2天,紫杉醇60mg/m2 IP第 8天,21天一周期,共 6周期。

上述方案有不同的毒性改变。多西他赛联合卡铂增加中性粒细胞减少风险,静脉紫杉醇联合卡铂与外周神经病有关,剂量密度紫杉醇增加贫血风险。IP紫杉椁联合顺铂与白细胞减少、感染、疲劳、肾毒性、腹部不适和神经毒性有关。IP方案治疗中使用较低的顺铂剂量或分次使用可能有助于减少毒性。

考虑 IP方案治疗的病人应有正常的肾功能,较好的 PS评分,无既往健康问题可能在治疗期间加重。停止 IP方案治疗的原因主要包括导管并发症、恶心呕吐脱水和腹痛。不能完成 IP方案的病人应接受静脉治疗。减少导管并发症的技术包括导管选择及导管插入时间的选择。充分水化可以减少肾毒性。化疗后病人经常需要静脉补液 5-7天以预防或减轻脱水。

对 PS评分差、并发症、IV期或>65岁的病人可能不能耐受 IP方案或联合化疗。此时单药铂剂可能更适合。对原发腹膜癌、输卵管癌和 MMMT患者也可考虑 IP化疗。所有病人治疗前都应告知 IP化疗和静脉化疗的受益。最近有报道 BRCA1异常表达者可能从 IP化疗中获益更多。剂量密度方案的毒性更大,病人停用化疗较标准方案更多。

(5)抗血管生成药物

GOG0128试验评估了贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗卵巢癌,中位 PFS明显延长。ICON7试验也评估了上述组合的作用,证实了 GOG0128的结果,但由于并不延长 OS,所以委员会关于贝伐单抗是否推荐用于一线治疗仍有争议。

委员会最终推荐(3级)如果贝伐单抗用于一线,需加入维持治疗,上述二个试验中的方案都可采用。鼓励进一步抗血管生成药物治疗卵巢癌的研究,无论是一线还是复发情况下。

(6)化疗周期数和药物

关于进展期疾病化疗周期数的讨论很激烈。没有证据证明初始化疗需要多于 6-8个周期。病人也可以采用术前化疗 3-6个周期,然后手术,手术后再行化疗。

接受 6-8个周期化疗后获得完全临床缓解的病人继续维持治疗(缓解后治疗)也是一种选择。但是缓解后紫杉醇维持治疗只是 3类推荐,因为毒性较大且只改善 PFS。

(7)药物反应

所有药物都可有药物反应,治疗中或治疗后皆可出现。妇科肿瘤治疗中最常出现副反应的药物有卡铂、顺铂、多西他赛、脂质体阿霉素、奥沙利铂和紫杉醇。静脉输注和 IP都可发生药物反应。大多反应是中度输液反应,较严重的过敏反应也可发生。输液反应常见于紫杉醇,脂质体阿霉素也可有中度输液反应。过敏反应最常见于铂剂。

对过敏反应有多种脱敏反应治疗。为保证安全,脱敏治疗时应在 ICU进行,几乎 90%的病人都能脱敏。严重威胁生命的反应,不应再次使用药物。如果是中等过敏反应则可采用脱敏疗法再次使用药物,以后每次治疗都应按脱敏疗法给予。延长输注时间、使用预处理药物可能会减少卡铂的高敏反应。

(8)放疗

全腹放疗较少使用,在 NCCN指南中不包括。姑息性局部放疗对复发病人的症状控制有一定作用。接受放疗的病人易出现阴道狭窄,可影响性功能。可以使用阴道扩张器预防或治疗阴道狭窄。扩张器治疗应于放疗后 2-4周开始,并可一直使用。

4. 初起治疗后的推荐

初起治疗后病人应进行再评估。对没有证据显示癌症进展的病人观察随访是一种选择,部分缓解或进展的病应进入二线治疗。对完全缓解的 II-IV期疾病的维持治疗包括观察、临床试验或加入化疗。化疗方案采用紫杉醇135-175mg/m2每 4周一次,共 12个周期。贝伐单抗的维持治疗只能轻度改善 PFS。完全临床缓解定义为无疾病的客观证据。

5. 随访推荐

疾病复发可以通过临床表现、生化指标或影像学证据发现。在初始手术和化疗后,获得完全反应的病人,标准推荐是观察随访以监测疾病复发。胸、腹和盆腔 CT、MRI、PET、PET-CT在有需要时应提检。病人应知道哪些症状和体征提示疾病可能复发。对保留生育能力的病人如有特殊需求应当进行超声监测,生育后应考虑将手术彻底完成。

如果 CA125初始是增高的,那么推荐监测 CA125和其它肿瘤标志物。有数据表明治疗无症状只有 CA125增高的早期复发病人并不增加生存,还降低生活质量。

6. CA125增高病人的处理

对于临床完全缓解,只有 CA125增高,无症状和体征且影像学检查和盆腔检查皆为阴性的复发疾病的治疗有争议。对从未接受过化疗的病人应按照新诊断的病人治疗,应进行评估和去块治疗。

复发的治疗主要指药物、放疗或减少肿瘤负荷、控制症状、延长生命、改善生活质量的治疗。发现 CA125增高后到临床复发为 2-6个月。数据表明立即对生化复发进行治疗没有益处,所以立即治疗在 NCCN中作为 2B类推荐。

生化复发后,推荐选择包括加入临床试验或是出现症状再行治疗。他莫昔芬和其它内分泌药物对铂剂化疗后进展的病人有明确的治疗反应,此类药物经常用于只有 CA125升高的病人。他莫昔芬和其它内分泌药物或其它复发治疗在此种情况下都可选用。

7. 复发疾病

病人经过 2轮化疗方案治疗而没有持续的临床获益者和疾病复发小于 6个月者预后差。这种病人对初起诱导治疗方案耐药,再次采用含铂或紫杉方案治疗通常不推荐。但委员会认为改变紫杉的使用方案可能会产生二次反应。复发时给予治疗前,医生应了解药物代谢,并明确病人对该药可能有反应。

对铂耐药的、或 II-IV期对治疗只有部分反应的病人的选择包括复发治疗、临床试验或观察。初起治疗后 6个月及以上复发者认为是铂敏感的。第一次复发且对铂剂敏感病人的优选方案是含铂联合化疗。卵巢癌病人经常接受多个疗程的复发治疗,病人可能会出现过度的毒性反应,也可能不能耐受。复发治疗的剂量要根据临床判断。

再次细胞减灭术对复发间隔长的病人可以考虑,委员会认为再次手术前的无病生存时间至少应 6个月。

8. 可接受的复发治疗模式

NCCN委员会认为没有单一的药物可推荐用于治疗复发卵巢癌,但一些药物因其毒性小或轻微增加的有效性而受到专家优先推荐。复发治疗指任何治疗如药物、放疗或其它治疗处理复发癌症以控制症状、延长生命、改善生活质量。

对铂类敏感的病人,含铂方案是 1类推荐。优选方案包括卡铂联合紫杉醇、卡铂联合每周紫杉醇、卡铂联合多西他赛、卡铂联合吉西他滨、卡铂联合脂质体阿霉素或顺铂联合吉西他滨。

对铂剂耐药病人,优选单药是非铂类药物如多西他赛、口服依托泊甙、吉西他滨、脂质体阿霉素和每周紫杉醇、托普替康,各种药物反应率无明显差别。对铂敏感但不能耐受联合化疗者优选单药是顺铂或卡铂。其它可能活性药物包括六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、阿霉素、异环磷酰胺、依立替康、马法兰、奥沙利铂、纳米紫杉醇、培美曲塞和长春瑞滨。

贝伐单抗也显示了一定活性,NCCN推荐如下联合方案用于铂耐药的复发卵巢癌病人:每周紫杉醇联合贝伐单抗、脂质体阿霉素联合贝伐单抗及托普替康联合贝伐单抗。如果病人消化道穿孔风险明显增高或以前曾接受过贝伐单抗治疗则不适合该药治疗。

OCEANS试验评估了卡铂联合吉西他滨及贝伐单抗治疗复发病人,PFS明显改善。单药贝伐单抗 2A类推荐用于复发疾病,特别是有腹水的病人。对不耐受或无反应病人还可考虑内分泌治疗。PARPT抑制剂 Olaparib对BRCA1/2突变病人有更高反应率,但 FDA并未批准该适应症。局部放疗可用于改善症状。

目前正尝试通过治疗前分析选择更有效的化疗方案,但证据尚不充分。不论选择哪种方案,2-4个疗程化疗后就应进行再评估以明确病人是否获益,2个化疗方案治疗后都进展的病人继续治疗可能不会受益。是选择支持治疗还是其它治疗或是进入临床试验要高度依赖病人的个体选择。

少见卵巢肿瘤组织学类型

1. 概述

少见组织学类型包括:恶性生殖细胞肿瘤、癌肉瘤(MMMTs)、恶性性索 - 基质肿瘤和卵巢 LMP肿瘤,约占所有卵巢癌的 5%,无论生学行为还是治疗方法上都不同于上皮型卵巢癌。病人诊断时多处于早期阶段,肿瘤可能只局限于一侧卵巢,可考虑保留卵巢手术,可行腹膜镜手术。通常少见卵巢肿瘤组织学类型(LCOH)只有术后才能诊断。

2. 程序推荐

对于盆腔肿块不明确的病人应进行评估和分期,LCOH的诊断程序与卵巢癌相似。肿瘤标志物如 CA125、抑制素、AFP和 beta-HCG应当检测,小于 35岁女性出现盆腔肿物时应检测 AFP以评估是否为生殖细胞肿瘤。

如果病人想要保留生育能力则应在术中进行冰冻切片检查,如果切片结果提示为恶性生殖细胞肿瘤、LMP卵巢癌或是 I期上皮型卵巢肿瘤或基质肿瘤,可以进行保留生育能力的手术。对不保留生育能力的病人,或是临床分期 II、III或 IV期上皮型卵巢癌或间质肿瘤,或是癌肉瘤者应当按照卵巢癌指南进行全面分期手术。

病人在诊断为 LCOH肿瘤后可以转诊至 NCCN所属癌症中心。推荐的初起手术依赖特异性组织学诊断。

3. 恶性生殖细胞肿瘤

包括无性细胞瘤、不成熟畸胎瘤、胚胎瘤和卵黄囊肿瘤,主要发生在较为年轻的女性,多诊断为 I期。诊疗程序包括如果考虑使用博来霉素应进行肺功能检查,小于 35岁女性伴有盆腔肿块时,AFP水平能显示是否存在生殖细胞肿瘤。恶性生殖细胞肿瘤的预后特别好,正确治疗后 5年生存超过 85%。

(1)治疗

不需要保留生育能力的病人推荐完成全面分期手术作为初起手术治疗,用于卵巢癌和原发性腹膜癌的分期手术也用于生殖细胞肿瘤。经过全面手术分期后,推荐 I期无性细胞瘤或不成熟畸胎瘤病人观察随访。

年轻或儿科病人的手术不同于成年病人,儿科或青少年早期生殖细胞肿瘤病人,全面分期可以省略。如果这些病人经历了不完全手术分期,推荐治疗意见需依赖肿瘤类型、影像学结果和肿瘤标志物检测、年龄以及是否病人希望保留生育能力。

想保留生育能力的人应考虑进行保留生育能力手术,而不考虑分期。选择保留生育能力手术者应当进行超声监测,在完成生育后应将手术完成。

手术后 I期无性细胞瘤和 I期 1级不成熟畸胎瘤病人推荐监测,IA肿瘤也可考虑观察或化疗。II-IV期恶性生殖细胞肿瘤,推荐术后化疗。术后 3-4周期博来霉素联合依托泊甙、顺铂治疗胚胎瘤或内胚窦瘤、III-IV期无性细胞瘤、I期 2-3级或 II-IV期不成熟畸胎瘤。3周 BEP方案对风险低或 I期病人可能有益,Memorial Sloan Kettering 标准用于鉴定风险低的肿瘤。

对 IB-III无性细胞瘤且要求化疗毒性最小的病人,可以使用 3周期依托泊甙联合卡铂治疗(卡铂400mg/m2[AUC=5~6]第 1天,依托泊甙 120mg/m2第 1-3天,4周一周期,共 3个周期)。不推荐减量或是延迟,即使出现中性粒细胞减少。

化疗后获得完全临床缓解的病人应每 2-4个月观察随访一次,采用 AFP和 beta-HCG(如果初始是增高的)监测共 2年。标志物不正常和明确的复发者应进行如下选择:高剂量化疗或考虑进一步化疗。转诊以求治愈性治疗强烈推荐。

(2)残留或复发疾病

影像学证据显示存在残留肿瘤但 AFP和 beta-HCG正常的病人,考虑手术切除或观察,选择依赖存在如下哪种结果:肿瘤残留、良性畸胎瘤或坏死性组织。

明确有残留肿瘤的病人和持续 AFP和 /beta-HCG增高者在一线化疗后推荐 TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)或采用干细胞支持的高剂量化疗。手术切除残留肿瘤时仍有残存恶性疾病可选择观察,也可进一步化疗。影像学检查的频度主要依赖临床判断。

经过多种化疗方案治疗后复发或是残留疾病,没有治愈可能时,应当按照复发模式治疗,包括 TIP、VAC(长春新碱、更生霉素、环磷酰胺)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂)、顺铂结合依托泊甙、多西他赛联合卡铂、紫杉醇联合卡铂、紫杉醇联合吉西他滨、紫杉醇联合异环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、高剂量化疗、放疗或支持治疗。

联合化疗不推荐用于复发或残留病人且不能治愈者。上述复发方案并不适用于所有少见组织学类型的肿瘤,所以病人应转诊进一步治疗。

4. 恶性性索 - 基质肿瘤

恶性基质肿瘤很少见,包括颗粒细胞瘤(最常见)、颗粒 -卵泡膜肿瘤和支持间质细胞瘤,预后较好。大多数颗粒细胞瘤病人表现为早期疾病。确定性索 -基质肿瘤是良性还是恶性很重要,分期同卵巢癌一致。

IA或 IC的性索 -基质肿瘤病人希望保留生育能力者应接受保留生育能力的全面分期手术。虽然全面分期推荐用于所有病人,但淋巴结切除可以省略。病人选择保留生育能力手术者应当进行超声监测,在完成生育后应将手术完成。

高危(肿瘤撕裂、IC期、分化差、﹥10-15cm)I期肿瘤病人的推荐包括观察或含铂化疗。手术结果显示低危 I期者应进行观察,如果初起抑制素水平增高则可用于监测。II-IV期病人的推荐选择包括放疗治疗局部疾病或是含铂化疗(BEP或是紫杉醇联合卡铂优选)。

监测推荐按照 SGO推荐进行。颗粒细胞瘤推荐延长监测时间,因为它可能很晚复发。对于 II-IV期病人出现复发者,治疗选择包括临床试验或是复发治疗。注意贝伐单抗或亮丙瑞林可以考虑用于复发颗粒细胞瘤病人。二次细胞减灭术也可考虑。

5. 癌肉瘤(恶性混合性苗勒氏瘤)

MMMT是很稀少的肿瘤,预后差。大多数病理学家认为 MMMT是高风险、分化差的上皮卵巢癌的变体(化生性癌)。MMMT病人不论何种年龄都不适合保留生育手术。卵巢癌手术适用于 MMMT。

MMM人推荐手术去块治疗,完成手术分期后,I-IV期病人应行术后化疗。I-IV期 MMMT或复发者与卵巢癌化疗方案一致。

6. 卵巢低度恶性潜能肿瘤(边界性上皮卵巢肿瘤)

(1)诊断

典型卵巢 LMP肿瘤是浆液性的,也可以有其它组织学亚型。LMP是原发上皮卵巢损害,细胞学特征显示恶性倾向,但没有明确的侵袭、呈现惰性的临床过程、预后良好。5年生存超过 80%。与明确有侵袭的卵巢癌病人相反,卵巢 LMP病人倾向于更年轻,通常诊断为 I期疾病,通常可以行保留生育能力手术。

典型上皮型卵巢癌的病理学特征标志是存在腹膜种植,既可以是镜下也可是大体可见侵袭腹膜。卵巢 LMP肿瘤在腹膜上可见癌生成。但是镜下评估显示肿瘤结节没有明确侵袭证据,只有极少数侵袭性种植通过镜下才能鉴别。

一些研究者认为出现腹膜表面侵袭性种植预示卵巢 LMP肿瘤倾向于预后差,所以此类病人应给予和卵巢上皮癌一样的方案进行术后化疗。然而化疗获益对 LMP肿瘤仍有争议。侵袭性种植的重要性仍在研究中。没有镜下可证实的侵袭性种植的肿瘤的术后化疗获益也未证实。此类病人推荐术后观察。观察是所有病人术后的一种选择。

(2)治疗

LMP卵巢肿瘤的治疗依赖组织学和临床特征、病人年龄和诊断时疾病的分期。NCCN委员会较少推荐手术分期后再行侵袭性手术。有 LMP损害的病人希望保留生育能力者在全面分期时,可能手术仅限于 USO(保留子宫、对侧卵巢和对侧输卵管)。如果病人对生育保留无要求,推荐观察或标准卵巢去块手术。

LMP病人没有进行完全手术或是初起开腹手术时分期不完全,下一步治疗依赖则否存在侵袭性种植以及是否希望保留生育能力。

(3)随访

全面分期后的治疗依赖是否存在侵袭性种植,有侵袭性种植病人的初起治疗包括观察或采用与上皮型卵巢癌一样的化疗方案治疗。没有侵袭性种植病人给予观察和监测。选择保留生育能力的病人应当采用超声进行监测,生育后应考虑完成手术。

(4)复发

临床复发时,如果有可能应行手术评估、去块治疗。有侵袭性疾病病人按照上皮型卵巢癌方案进行治疗,没有侵袭性种植病人可以观察。化疗对卵巢 LMP肿瘤未显示有益。


肝癌

来源:舒适医疗团队

美国国立综合癌症网(NCCN)根据肿瘤研究的最新、高质量循证医学证据以及专家共识制定临床诊疗建议,在国际肿瘤学界具有广泛的影响。2015年肝胆肿瘤NCCN临床实践指南(以下简称“新版指南”)综合了近465篇临床文献,依照循证医学制定肝胆肿瘤的诊治策略,相对于2014年第二版指南(以下简称“指南”),“新版指南”对于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)有较多的更新,主要在筛查和治疗方面进行了更详细的补充和完善。

1. HCC的筛查

Bruix 等指出,HCC的易感人群主要是肝硬化病人及乙肝病毒携带者。对于此类人群,“新版指南”建议每6~12个月进行1次HCC的筛查,筛查可选择超声(US)或检测血清甲胎蛋白(AFP)水平,“新版指南”强调应把US作为首选方式,并提出有高水平证据支持US作为HCC的筛查手段明显比AFP检测准确。AFP检测和US是最常使用的HCC筛查手段。在我国进行的一项对于大样本乙肝病毒感染病人或慢性肝炎病人的筛选研究发现,US对于HCC的检出率、假阳性率、阳性预测值分别是 84.0%、2.9%、6.6%,AFP 检测分别为69.0%、5.0%、3.3%,US联合AFP检测的上述指标分别为92.0%、7.5%、3.0%。这些结果证明,在HCC的筛查中,US是更好的检出方法,但是因为US结果的准确性受操作者主观影响较大,所以,如果对易感人群同时叠加AFP的检测,可以增加HCC的检出率。需要注意的是,对于HCC的早期病人,血清AFP水平通常不增高,这就限制了AFP在HCC筛查中的应用。

2. HCC的诊断

“新版指南”对于HCC的诊断与“指南”基本一致,确诊标准是在肝硬化或者慢性肝病基础上发现肝脏占位性病变,且3期增强的影像学检查如CT、MRI、超声造影(CEUS)出现2种典型的强化方式或者穿刺活检组织学检查确诊为HCC。“新版指南”强调,对于活检呈阴性但是持续增大的占位性病变,如果影像学检查不能确定HCC,不能排除癌性病变的可能,建议监测,包括多学科鉴别。

3 HCC的治疗

对于确诊HCC的病人,“新版指南”建议进行多学科综合评估,包括肝炎专项评估、肝功能评估、胸部CT等,根据评估结果将HCC病人分为4类:(1)可切除或可移植病灶,根据病人身体状况或并发疾病可以手术的病人;(2)病变不可切除的病人;(3)局限病灶或者有轻微肝外转移的局限病灶,但因病人身体状况或并发症而不能手术的病人;(4)已出现转移的病人。对不同病人,“新版指南”建议行不同的治疗方法,包括外科治疗、局部治疗、全身治疗、临床试验和支持治疗。

3.1 外科治疗:

HCC的外科治疗方式主要是肝部分切除术和肝移植。

肝部分切除术是一种潜在的根治性治疗方法,适用于无血管侵犯的任何大小的实质肿瘤,手术并发症发生率和病死率≤5%。但是,因为 HCC行肝部分切除术还要求切除病变外的具备正常功能的肝实质,所以术前应仔细评估病人的机能状态、有无合并症、整体肝功能、切除后残余肝脏的大小和功能,以及与肿瘤和肝脏解剖相关的临床操作技术。

“新版指南”建议在满足下列条件时,肝部分切除术可作为一个治愈选择。(1)肝功能良好:Child-Pugh分级A级,无门静脉高压存在;(2)实质肿瘤无大血管侵袭:肉眼或镜下血管侵袭的存在是一个强力的预测HCC复发的因素;(3)余肝体积足够:无肝硬化病人应至少保留20%肝脏,满足肝功能Child-Pugh分级A级的肝硬化病人,在保证胆管流入流出量时肝脏应至少剩余30%-40%,对于术后肝脏残余体积(FLR)/总肝脏体积比低于推荐值而又适于肝切除术的病人,应考虑手术前行门静脉栓塞(PVE)。大型回顾性研究的结果显示,肝癌病人行肝部分切除术后5年存活率>50%,对于肝功能较好的早期肝癌病人,5年存活率可以达到约70%。但是,对于可切除的多发肝癌和已出现血管侵袭的病人,肝部分切除术的作用存在争议。近年来一项回顾性分析发现,对于直径≤5 cm的单个肿瘤或3个以内≤3 cm肿瘤行肝部分切除术的5年总存活率为81%,对此,“新版指南”指出满足上述特点的HCC病人可以考虑行肝部分切除术,但是术前必须谨慎评估。

肝移植对于早期HCC病人是治愈手段之一,不仅切除了确诊的HCC病灶,也切除了潜在的未检测到的病灶,并可能同时治疗病人的肝硬化,避免了因剩余肝体积较小而出现的一系列并发症。1996年Mazzaferro等对不可切除HCC和肝硬化病人提出米兰标准进行肝移植选择,并被美国器官共享网络(United network for organ sharing,UNOS)采用并修订为肝移植的UNOS标准:单个肿瘤直径≤5 cm或2-3个肿瘤最大直径≤3 cm,不伴大血管侵袭和肝外转移。满足UNOS标准的HCC病人可以考虑行肝移植。

在国际上,肝移植已被普遍认为是早期肝癌和中度至重度肝硬化病人(即肝功能Child - Pugh分级B级和C级病人)的初始治疗选择。虽然UNOS标准规定有资格行肝脏移植的病人不应成为肝部分切除术的候选人,但是对于Child - Pugh分级A级的早期HCC病人,肝部分切除术也是目前临床普遍使用的治疗方案。遗憾的是目前并没有研究比较对于此类病人初始治疗应首选肝部分切除术还是肝移植,“新版指南”建议对这部分病人初始治疗的选择应结合多学科综合治疗评估。

可否将UNOS标准扩展应用于适合肝移植但肿瘤边界更大的HCC病人是目前肝移植领域的争论热点。来自University of California at San Francisco(UCSF)的Yao等提出UNOS标准的一个扩展版本,即UCSF规则:HCC病人单个肿瘤直径≤ 6.5 cm或≤3个肿瘤且最大者≤4.5 cm(同时满足肿瘤累积大小<8 cm)可以考虑为肝移植候选者。对超出UNOS标准但符合UCSF标准者肝移植后的存活率研究发 现,5 年 存 活 率 存 在 一 个 较 大 的 变 异,从 38% ~93%。对UNOS数据库资料进行回顾性分析显示,肿瘤直径3~5 cm的亚组病人与肿瘤更小者相比存活率明显降低。因此,对于超出UNOS标准的HCC病人可否因符合扩展的标准而行肝移植治疗存在争论:支持者认为超出UNOS标准的HCC病人在接受肝移植后也能得到治愈;反对者则提出肿瘤体积过大或者分期过高会使得血管受侵和肿瘤复发的危险加大,并给器官供求带来巨大压力。

对于超出UNOS标准病人是否考虑行肝移植,“新版指南”在HCC外科原则中指出:满足UNOS标准的病人应该考虑移植,对于略超出UNOS标准的病人的治疗选择存在较多争议,部分研究中心考虑行移植。此外,肿瘤超出米兰标准但降期治疗后符合标准的病人也可考虑行肝移植。

3.2 局部治疗

对病变不可切除的病人和局限病灶或者有轻微肝外转移的局限病灶,但因病人身体状况或并发症而不能手术的病人,指南建议的非手术治疗方式包括局部治疗、全身系统治疗、临床试验及支持治疗,其中“新版指南”在2014年第二版基础上建议首选局部治疗,包括消融、动脉直接治疗和外部放疗,并在动脉直接治疗和外部放疗上有较多更新。

“新版指南”在动脉直接治疗中首次引用“RE”作为放射栓塞(radioembolization)的缩写词。经动脉放射栓塞(transaterial radioembolization,TARE)是一种对肿瘤相关毛细管床发射高剂量辐射而达治疗目的的较新栓塞方法。该法通过导管给与嵌入可发射β射线的钇- 90 微球,因辐射渗透有限,从而减少了正常肝组织对射线的暴露。有较多文献报道放射栓塞对于中期或者晚期HCC 是一种有效的治疗手段。

与经动脉化疗栓塞(transaterial chemotherapy embolization,TACE)相比,HCC 病人在接受TARE 治疗后生存时间无明显差异,但是疾病进展时间延长,放射毒性减小。“新版指南”还强调除非节段性注射能够进行,否则所有的动脉直接疗法对胆红素>51.3 μmol/L(3 mg/dL)的病人是相对禁忌的。此外,钇-90微球具有的辐射力,能诱导胆红素>34.2 μmol/L(2 mg/dL)病人肝脏疾病的风险增加,所以在应用TARE 处理HCC 时尤其应关注病人肝脏功能。

“新版指南”在外部放疗治疗原则中首次添加了调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)和质子束治疗(Proton beam therapy,PBT)。IMRT 是传输精确辐射剂量的光子或X 线到肿瘤内或特定领域内的高精度放射治疗的先进模式。与常规放疗相比,IMRT 可以将更高和更有效的辐射剂量安全地递送到肿瘤本身,副反应较少。其缺点在于操作复杂,需要较长的每日处理时间和额外的规划,以及治疗之前的安全检查工作。目前,IMRT 已广泛应用于前列腺癌、头颈部和中枢神经系统癌症,也被在有限的情况下用于治疗肝癌[20],以及乳腺癌、甲状腺癌、肺癌等。

PBT 是一种利用带正电荷原子的粒子如正电子对靶区进行适形外照射放疗的治疗手段。由于其独特的剂量沉积特征,PBT 与光子外束放疗相比,可给目标区域输送预定的放射剂量,即在一个非常狭窄的既定的组织范围内迅速产生一个高强度的剂量分布,形成布拉格峰,之后能量迅速衰减并透射人体而逸出,在目标外组织无明显的放射剂量沉积。PBT 适用于光子束放疗无法保护周围正常组织不受照射的情况。其对于肝癌的治疗文献最早可追溯到1994 年,近3 年内达到研究高峰。2014 年9 月PBT 治疗肝癌的一期临床试验完成。

3.3 全身治疗:

多数肝癌病人确诊已经到疾病晚期,丧失了根治性治疗的机会,因此,对于非常晚期的HCC 病人,全身治疗是惟一的选择。全身治疗主要包括索拉菲尼为主的化疗,化疗可以是全身系统化疗或动脉内化疗。

“新版指南”建议对因肝脏原因导致肿瘤不可切除病人应评估是否可以移植,如果符合移植条件应积极转诊到移植中心,不符合条件者可以考虑局部治疗、全身治疗以索拉菲尼为主的化疗、临床试验和支持治疗,“新版指南”建议首选局部治疗,并提出是否化疗无数据支持。

目前国内外使用较多的晚期HCC 化疗方案主要是索拉菲尼。对于病变不可切除的病人、病变广泛但不适合肝移植的病人、病变局限但因身体状况或合并症不适于手术的病人以及已出现转移的病人,如果肝功能符合Child-Pugh 分级A 级,“新版指南”推荐使用索拉菲尼。肝功能Child-Pugh 分级B 级者也可以使用索拉菲尼,但是安全性和剂量方面的数据尚不充分。因此,“新版指南”建议胆红素升高的病人应用索拉菲尼应特别慎重。

对于肝癌病人的靶向治疗药物,“新版指南”还提到贝伐单抗(bevacizumab),它是血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂,在晚期HCC 病人的临床试验中表现出一定治疗效果,但是目前缺乏有效地实验数据来支持其临床治疗。《ASCO 年度报告:2015 临床肿瘤学进展》中对于肝癌的靶向治疗还提到乐伐替尼(lenvatinib),它是酪氨酸激酶抑制剂,可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、纤维母细胞生长因子受体(FGFRs)1-4、血小板源生长因子受体(PDGFR)β在内的一系列调节因子,但是也缺乏临床数据支持。

4 结语

HCC 预后较差,而且大多数确诊时已经到达晚期,经过长期的研究,许多先进的治疗措施已经出现。“新版指南”推荐:(1)索拉菲尼可以作为晚期HCC 且肝功能Child-Pugh 分级A 级病人的一线药物,对于肝功能Child-Pugh 分级B 级则可作为2A 类选择;(2)肝移植是早期HCC 符合UNOS 标准病人的最佳治疗选择,桥接治疗可以用于HCC 病人以减少肿瘤进展和被移出移植名单的概率;(3)不适合外科治疗的HCC 病人可以考虑局部治疗:消融适合在多学科会诊后确诊的位置合适且体积较小的肿瘤;动脉直接疗法包括TACE、TARE 等可用于不能切除或不能手术且不适合消融的病人;外部放疗适用于1-3 个肿瘤无或伴轻微转移的病人,当消融和栓塞存在禁忌时,也可作为其备选方案;(4)所有HCC 病人均应进行治疗前评估,为治疗目的仔细筛选病人和积极的多学科协作是必要的,肝癌病人鲜有高质量的随机临床试验,无论病人处于何期,参加前瞻性临床试验是最好的治疗方法。

2011年中国抗癌协会肝癌专业委员会发布了《原发性肝癌局部消融治疗的专家共识》,同年原国家卫生部出台了《原发性肝癌诊疗规范》,2012 年中华医学会结合我国情况发布了新版《肝细胞癌诊断与治疗线路图》,2014 年广东省抗癌协会肝癌专业委员会发布《肝癌多学科联合治疗策略与方法—广东专家共识(2)》,这些都是我国肝病专家结合我国临床现状总结的相关肝癌诊治策略。NCCN 临床实践指南是美国多学科专家治疗根据临床依据及治疗经验达成的共识,“新版指南”就肝细胞癌做了较多与时俱进的更新,但是与国内专家对肝脏肿瘤处理共识存在部分差异。我们在参考NCCN 指南的同时应结合国内实际情况开展临床工作。


子宫肿瘤

来源:《中国实用妇科与产科杂志》2016年2期117-122页

近日,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)公布了2016 NCCN子宫肿瘤临床实践指南。现对新版指南进行简要解读。

1 2016年指南(第二版)主要更新

1.1 子宫肉瘤分类 将子宫肉瘤重新分为低级别子宫内膜间质肉瘤(ESS)、高级别子宫内膜间质肉瘤、未分化子宫肉瘤(UUS)及子宫平滑肌肉瘤(uLMS),其他罕见的子宫间叶来源肉瘤亚型包括腺肉瘤、血管周上皮样细胞肿瘤和横纹肌肉瘤。

1.2 激素治疗 可用于雌、孕激素受体(ER/PR)阳性的子宫平滑肌肉瘤,尤其是肿瘤体积小或病灶增长缓慢的患者。

1.3 放疗范围 全子宫切除术后的阴道近距离放疗靶点需局限于阴道上2/3区域,姑息性放疗需根据病变范围及患者个体状况进行个体化设计。

1.4 新辅助治疗 对于怀疑或有肉眼可见宫颈受侵的子宫内膜癌患者,初次评估不适宜手术者可考虑新辅助化疗,若治疗后患者可耐受手术,再行手术治疗,若仍无法手术者,则行肿瘤靶向放疗。

2 分期

采用国际妇产科联盟(FIGO)2009子宫内膜癌和子宫肉瘤的分期标准(见表1~2)。

 


3 治疗

对于子宫肿瘤患者,术前建议进行的辅助检查包括血常规、内膜活检及X线胸片,非必要性检查包括肝肾功能检查、生化检查。如患者年龄<50岁且有明显的子宫内膜癌和(或)结直肠癌家族史,可考虑进行遗产学咨询和基因诊断。

3.1 子宫内膜样腺癌的治疗

3.1.1 保留生育功能的指征和方法 保留生育功能只适用于子宫内膜样腺癌,子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤和子宫肉瘤不能保留生育功能。符合下列所有条件才能保留生育功能:(1)分段诊刮标本经病理专家核实,病理类型为子宫内膜样腺癌,G1级。(2)磁共振(MRI)检查(首选)或经阴道超声检查发现病灶局限于子宫内膜。(3)影像学检查未发现可疑的转移病灶。(4)无药物治疗或妊娠的禁忌证。(5)经充分咨询了解保留生育功能并非子宫内膜癌的标准治疗方式。患者在治疗前需咨询生育专家。(6)对合适的患者进行遗传咨询或基因检测。(7)可选择甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮和左炔诺孕酮宫内缓释系统。(8)治疗期间每3~6个月分段诊刮或取子宫内膜活检,若子宫内膜癌持续存在6~9个月,则行全子宫+双附件切除+手术分期;若6个月后病变完全缓解,鼓励患者受孕,孕前持续每3~6个月进行内膜取样检查,若患者暂无生育计划,予孕激素维持治疗及定期监测。(9)完成生育后或内膜取样发现疾病进展,即行全子宫+双附件切除+手术分期。

3.1.2 不保留生育功能患者的初始治疗 对于子宫内膜癌,治疗前大致可分3种情况:肿瘤局限于子宫体,肿瘤侵犯宫颈,肿瘤超出子宫外。

肿瘤局限于子宫体:如果患者不适宜初次手术,可行肿瘤靶向放疗或内分泌治疗;能手术者,若患者不需保留生育功能,行全子宫+双附件切除+手术分期,术后辅助治疗见下文。若需保留生育功能,可根据上述的“子宫内膜样腺癌保留生育功能指征”选择合适的治疗方案。

怀疑或有肉眼可见宫颈受侵:行宫颈活检或MRI检查,若结果阴性,手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同。若检查结果宫颈受侵阳性或宫颈已有肉眼可见的浸润病灶,能手术者直接行根治性子宫+双附件切除+手术分期,或先行放疗(A点75~80Gy/按宫旁剂量)(2B级证据)再行全子宫+双附件切除+手术分期;不适宜初次手术者则可先行肿瘤靶向放疗±化疗,若患者可耐受手术,再行手术治疗。也可单纯行化疗(支持单纯化疗的证据质量等级为2B),化疗后患者可耐受手术,再行手术治疗,若仍无法手术者,则行肿瘤靶向放疗。

怀疑肿瘤扩散到子宫外:检查CA125,有指征者行MRI/CT/PET检查,若检查结果确定肿瘤局限于子宫体者,手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同。若病变已超出了子宫但局限于腹腔内(包括腹水细胞学阳性、大网膜、淋巴结、卵巢、腹膜转移)时,行全子宫+双附件切除+手术分期+减瘤术,手术的目标是尽可能达到没有可测量的病灶;也可考虑术前新辅助化疗。病变超出子宫但局限在盆腔内(转移至阴道、膀胱、直肠、宫旁)无法切除者,可行放疗+阴道近距离放疗±化疗,也可单纯化疗后再次评估是否可以手术治疗,或者根据化疗效果选择放疗。病变超出腹腔或转移到肝脏:可行化疗和(或)放疗和(或)激素治疗,也可考虑姑息性全子宫+双附件切除。

3.1.3 完成初始手术分期后的治疗 Ⅰ期患者的术后治疗需结合患者有无高危因素,高危因素包括:年龄>60岁、淋巴脉管间隙浸润、肿瘤大小、子宫下段或宫颈腺体浸润,见图1。Ⅱ期患者的术后处理需结合手术方式和组织分化,见图2。Ⅲ期患者分期手术后的处理,只需按分期不需考虑组织分化程度。见图3。

 

3.1.4 不全手术分期后的治疗 不全手术分期指手术范围不足并可能存在高危因素,如深肌层浸润或宫颈侵犯等。处理方法如下:(1)Ⅰa期,G1~G2级,肌层浸润<50%,无淋巴脉管间隙浸润,肿瘤<2cm者,术后可观察。(2)Ⅰa期、G1~G2级者(肌层浸润超过50%,淋巴脉管间隙浸润或肿瘤≥2cm),Ⅰa期、G3级,Ⅰb及Ⅱ期者,可选择先行影像学检查,若影像学检查结果阴性,则按照完全手术分期后相应方案治疗,若影像学检查结果为可疑或阳性,则对合适的患者进行再次手术分期或对转移病灶进行病理学确诊;也可直接选择再次手术分期(证据等级为3级),术后辅助治疗方案选择与上述的完全手术分期后相同。

3.1.5 初始治疗结束后的随访 前2~3年每3~6个月随访1次,以后每6~12个月随访1次。随访内容包括:关于可能的复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用的健康宣教;必要时查CA125;有临床指征行影像学检查。因为,对于Ⅰ期患者来说,无症状阴道复发只有2.6%,故新版指南对术后无症状患者不再推荐阴道细胞学检查。对年龄<50岁且有明显的子宫内膜癌和(或)结直肠癌家族史和(或)有选择性高危病理学因素的患者,可考虑进行遗传学咨询和基因诊断。近期,一些研究中心为了明确个体的Lynch综合征患病风险,无论患者诊断年龄或家族史如何,均在所有结直肠和子宫内膜癌患者中进行了免疫组化染色和(或)微卫星不稳定性的筛查,需要有一个系统适当地评价这些筛查结果,且免疫组化染色和(或)微卫星不稳定性的筛查常用于上皮性肿瘤,而不用于子宫内膜间质及间叶组织内膜肿瘤。

3.1.6 复发的治疗 Ⅰ期和Ⅱ期患者术后复发率约15%,其中50%~70%的复发有症状。大多数复发发生在治疗后3年内。局限于阴道或盆腔的复发经过治疗后仍有较好的效果。孤立的阴道复发经放疗后5年生存率达50%~70%。超出阴道或盆腔淋巴结复发则预后较差。复发后的治疗与复发位置、既往是否接受过放疗相关。

3.1.6.1 影像学检查证实无远处转移的局部复发的处理 (1)复发位置既往未接受过放疗者,可选择盆腔放疗+阴道近距离放疗或手术探查+切除±术中放疗。手术后发现病灶局限于阴道,可行肿瘤靶向放疗±阴道近距离放疗±化疗;手术后发现病灶超出阴道,到达盆腔淋巴结者可行肿瘤靶向放疗±阴道近距离放疗±化疗,若到达腹主动脉旁或髂总淋巴结者行肿瘤靶向放疗±化疗。复发到达上腹部,残留病灶较小时可选择化疗±肿瘤靶向放疗,巨大复发灶按如下播散性病灶处理。(2)复发位置既往接受过放疗者,若原来仅接受过阴道近距离放疗,其处理方法与复发位置既往未接受过放疗者相同。若原来接受过盆腔外照射放疗,考虑手术探查+切除±术中放疗或激素治疗或化疗(支持术中放疗的证据等级均为3级)。

3.1.6.2 孤立转移灶 (1)考虑手术切除和(或)放疗或消融治疗。(2)考虑激素治疗(证据等级为2B级)。(3)考虑化疗(证据等级为3级),对于不能切除的病灶或再次复发者,按如下播散性病灶处理。

3.1.6.3 播散性病灶 (1)G1级或无症状或ER/PR阳性者可行激素治疗,继续进展时则行化疗,化疗后再进展则支持治疗或进行临床试验。(2)有症状或G2~G3级或巨块病灶时行化疗±姑息性放疗,再进展则支持治疗或进行临床试验。

3.1.7 全身化疗和激素治疗(强烈鼓励患者参加临床试验) 全身治疗包括激素治疗和化疗,主要用于复发、转移或高危患者。激素治疗包括甲地孕酮/他莫西芬(两者可交替使用)、孕激素类、芳香化酶抑制剂、他莫昔芬等,仅适用于分化好、ER/PR阳性的子宫内膜样腺癌。若患者能耐受,推荐多药联合化疗方案。可选择的方案包括:卡铂/紫杉醇,顺铂/多柔比星,顺铂/多柔比星/紫杉醇(因为毒性较大未被广泛使用),卡铂/多西他赛,异环磷酰胺/紫杉醇(用于癌肉瘤,1 类证据),顺铂/异环磷酰胺(用于癌肉瘤),单药如顺铂、卡铂、多柔比星、脂质体阿霉素、紫杉醇、拓扑替康、贝伐单抗、替西罗莫司,多烯紫杉醇(2B级证据)、异环磷酰胺(用于癌肉瘤)等。如果有使用紫杉醇的禁忌证,可使用多烯紫杉醇。化疗后肿瘤仍进展可考虑使用贝伐单抗。

3.2 特殊类型子宫内膜癌的治疗(浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤) 

 初始治疗前可行CA125检查,有临床指征时行MRI/CT/PET检查,手术分期同卵巢癌,包括子宫双附件切除和手术分期,大块病例考虑行最大限度的肿瘤减灭术。术后如为Ⅰa期,术后可观察(仅适用于全子宫切除标本无肿瘤残留的患者)或化疗±阴道近距离放疗或肿瘤靶向放疗;如为Ⅰb期、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期患者,行化疗±肿瘤靶向放疗。

3.3 子宫内膜癌的手术分期原则 

 全子宫+双附件切除术是局限于子宫的内膜癌的最基本手术方式。可经腹、经阴道或腹腔镜或机器人腹腔镜完成。

评估腹膜、膈肌及浆膜层有无病灶,在任何可疑部位取活检以排除子宫外病变。

虽然不再是分期指标,仍推荐取腹水细胞学检查并单独报告。

浆液性腺癌、透明细胞腺癌和癌肉瘤需行大网膜活检。

病变局限于子宫者,推荐切除盆腔淋巴结。

深肌层浸润、G3、浆液性腺癌、透明细胞腺癌或癌肉瘤,需切除腹主动脉旁淋巴结。

前哨淋巴结显像可考虑用于合适的患者。

部分患者可能不适合行淋巴结切除术。

3.4 子宫肉瘤的处理

3.4.1 术前处理及治疗方式 治疗前大致可把子宫肉瘤分为经全子宫或次全子宫±双附件切除术后确诊的肿瘤、经活检或肌瘤剔除术后确诊的肿瘤及任何方法确诊的肿瘤3种情况。

3.4.1.1 经全子宫或次全子宫±双附件切除术后确诊的肉瘤 首先病理学专家会诊,行胸部、腹部及盆腔CT扫描或MRI或PET-CT检查,若曾行碎瘤术或存在残留宫颈,则考虑再次手术切除;若残留输卵管或卵巢,也考虑再次手术切除,尤其是对于低级别子宫内膜间质肉瘤患者。术后根据肿瘤的组织学类型及分级做相应的处理。

3.4.1.2 经活检或肌瘤剔除术后确诊及任何方法确诊的肉瘤 首先病理学专家会诊,行胸部、腹部及盆腔CT扫描或MRI或PET-CT检查,若病变局限于子宫,则行全子宫±双附件切除术(生育年龄患者可个体化选择是否保留卵巢,术中注意整块切除肿瘤,避免弄碎),术中如发现子宫外病变则行相应的个体化手术切除病灶,术后根据肿瘤的组织学类型及分期作相应的处理;若已知或可疑有子宫外病变,可根据患者的症状、病变的范围及可切除性选择是否手术,若可切除则行全子宫±双附件切除术+转移病变切除,术后处理同下述;若不能切除,则根据肿瘤的组织学类型及分期作相应的处理;若患者不适宜手术治疗,则行盆腔外照射放疗±阴道后装放疗和(或)全身系统性治疗。

3.4.2 术后补充治疗

3.4.2.1 低级别子宫内膜间质肉瘤(ESS) Ⅰ期可选择观察或激素治疗(激素治疗的证据等级为2B级);Ⅱ、Ⅲ和Ⅳa期行激素治疗±肿瘤靶向放疗(放疗的证据等级为2B级);Ⅳb期行激素治疗±姑息性放疗。

3.4.2.2 高级别子宫内膜间质肉瘤、未分化子宫肉瘤(UUS)或子宫平滑肌肉瘤(uLMS) Ⅰ期可选择:观察或考虑化疗(化疗为2B级证据);Ⅱ和Ⅲ期可考虑化疗和(或)考虑肿瘤靶向放疗;Ⅳa期行化疗和(或)放疗;Ⅳb期行化疗±姑息性放疗。

3.4.3 术后随访 前2年每3个月随访1次,以后每6~12个月随访1次;高级别肉瘤患者可前2~3年考虑每3~6个月行CT检查(胸部/腹部/盆腔),后2年每半年检查1次,然后每年1次。有临床指征行其他影像学检查(MRI/PET)。需进行健康宣教。

3.4.4 复发的治疗

3.4.4.1 经CT检查胸、腹、盆腔均阴性的阴道或骨盆局部复发 既往未接受放疗者,可选择:(1)手术探查+病灶切除±术中放疗(术中放疗的证据等级为3级)及术前放疗或(2)肿瘤靶向放疗±全身系统性治疗。选择方案(1)者,根据术中情况确定补充治疗,病灶局限在阴道时,术后可考虑肿瘤靶向放疗辅助盆腔放疗。病灶扩散到阴道外但仅限于盆腔时,术后行肿瘤靶向放疗。若已扩散至盆腔外,可行全身系统性治疗。

既往曾接受放疗者,可选择:(1)手术探查+病灶切除±术中放疗(证据等级为3级)±全身系统性治疗。(2)全身系统性治疗。(3)肿瘤靶向放疗。

3.4.4.2 孤立转移灶 可切除者手术切除或其他局部消融治疗加术后全身系统性治疗或术后放疗;不可切除病灶者行全身系统性治疗(若病变缓解可考虑手术),和(或)局部治疗(肿瘤靶向放疗或局部消融治疗)。

3.4.4.3 播散性转移 全身系统性治疗±姑息性放疗或支持治疗。

3.4.5 全身化疗和激素治疗 强烈推荐子宫肉瘤患者入组参与临床试验。化疗药物可单用或联合,推荐联合化疗方案包括吉西他滨/多烯紫杉醇(子宫平滑肌肉瘤首选),多柔比星/异环磷酰胺,多柔比星/达卡巴嗪,吉西他滨/达卡巴嗪,吉西他 滨/长春瑞滨,可选择的单药有达卡巴嗪、多柔比星、表柔比星、艾瑞布林、吉西他滨、异环磷酰胺、脂质体阿霉素、帕唑帕尼、替莫唑胺、Trabectedin,长春瑞滨(证据等级2B级)及多烯紫杉醇(证据等级3级)等。激素治疗仅适用于低级别子宫内膜间质肉瘤或激素受体(ER/PR)阳性的子宫平滑肌肉瘤,包括醋酸甲羟孕酮[对于激素受体(ER/PR)阳性的子宫平滑肌肉瘤,证据等级为2B级],醋酸甲地孕酮[对于激素受体(ER/PR)阳性的子宫平滑肌肉瘤,证据等级为2B级],芳香化酶抑制剂,GnRH类似物[对于低级别子宫内膜间质肉瘤及激素受体(ER/PR)阳性的子宫平滑肌肉瘤,证据等级为2B级]。

4 临床热点问题和个人看法

4.1 淋巴结切除的争议 以前,NCCN指南推荐对所有子宫内膜癌患者均行全面分期手术,即均行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术。随着资料的积累,发现早期子宫内膜癌患者淋巴结转移率较低,不切除淋巴结也不影响生存率。近年来,NCCN也推荐选择性、更个体化的处理以避免过度治疗,其观点和FIGO趋向一致。然而,全面的分期手术还是有利于对患者进行精确的预后评估,淋巴结阴性患者的预后远比淋巴结阳性患者的预后好,故NCCN仍然推荐若无手术禁忌和技术限制,最好还是行全面的分期手术,但可根据不同情况对不同患者进行个体化处理。

4.1.1 切除任何增大淋巴结 符合下列条件,身体情况差者可考虑不切除淋巴结:(1)肿瘤侵犯肌层<1/2。(2)肿瘤直径<2cm。(3)G1和G2。

有下列因素者需要同时行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术:(1)深肌层浸润。(2)G3。(3)浆液性腺癌、透明细胞腺癌或癌肉瘤。

4.1.2 其他患者切除盆腔淋巴结 子宫肉瘤是否切除淋巴结也有争议,NCCN并不推荐切除淋巴结,甚至提出淋巴结切除是反指征。淋巴转移并非子宫肉瘤的主要转移途径。早期、低级别患者淋巴结转移率不高,预后较好;晚期、高级别子宫肉瘤复发率很高,预后差,生存期不长,切除淋巴结的意义也不大。在两项对平滑肌肉瘤患者进行了淋巴结切除术的研究中,发现淋巴结转移的发生率分别为6.6%和11%,发生淋巴结转移的病例均出现在病灶已超出子宫的患者。在第一项研究中,淋巴结阳性患者的5年生存率为26%,而淋巴结阴性患者则为64.2%,淋巴结切除术对预测预后有帮助,但未发现切除淋巴结可以改善生存率。因而有些学者认为对于病灶局限于子宫者不必常规切除淋巴结,病灶超出子宫或术中发现淋巴结增大者才切除淋巴结。对于子宫内膜间质肉瘤则多不推荐行淋巴结切除术,因为低级别子宫内膜间质肉瘤本身预后良好,淋巴转移不高。高级别和未分化子宫内膜间质肉瘤预后较差,切除淋巴结也不能延长生存期。腺肉瘤是一种具有低度恶性潜能的混合性肿瘤,不推荐切除淋巴结。早期癌肉瘤推荐切除盆腔淋巴结,晚期癌肉瘤不推荐淋巴结切除术。

4.2 子宫内膜癌侵犯宫颈患者宫旁切除范围 对于没有侵犯宫颈的内膜癌,NCCN指南和FIGO指南的观点一致,即筋膜外全子宫和双附件切除术即可。对于侵犯宫颈的内膜癌,两个指南则有不同推荐。NCCN提出,因术前难以判断患者是原发性宫颈腺癌还是子宫内膜癌扩散到宫颈,对侵犯宫颈的患者推荐行根治性子宫切除术。不同的术式会影响术后的补充治疗,若做了根治性子宫切除术,切缘和淋巴结均阴性,术后可以随访或仅补充阴道近距离放疗。若只做筋膜外子宫切除术,所有患者术后均需补充放疗±化疗。FIGO 2015指南则指出有回顾性资料比较该类患者行根治性子宫和改良根治性子宫和筋膜外全子宫切除术后的预后,结果发现3种术式的预后均无差别,故提出可行全子宫双附件+盆腔淋巴结切除术。我们的意见是对于侵犯宫颈的患者,至少行改良根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术,但阴道的切除长度不需太长,1cm左右即可。

4.3 Ⅳb期子宫内膜癌的手术指征和手术范围 对于大多数恶性肿瘤患者,当肿瘤远处转移超出腹腔或转移到肝脏时,手术已无价值。但子宫内膜癌是属于相对“善良”的肿瘤,有些很晚期患者经过姑息、支持治疗也可存活多年。所以,NCCN对Ⅳb期患者还有“考虑姑息性子宫+双附件切除”的推荐。手术至少有如下优点:(1)切除子宫“母瘤”和分泌激素的卵巢,可能对控制转移灶有利。(2)消除了因癌症晚期阴道致死性出血的风险。(3)切除子宫大块标本进行病理诊断及分子标志物检测,有利于选择化疗和内分泌治疗方案。值得提出的是:姑息性子宫+双附件切除并不适合Ⅲb和Ⅳa患者,这些患者主要考虑放疗;对Ⅳb期患者扩大手术范围如根治性子宫切除术和淋巴结切除术并无意义。

4.4 年轻子宫内膜癌患者保留卵巢问题 有一项随访了16年的资料表明,在Ⅰa期绝经前患者保留卵巢并不影响其长期生存率。其他的研究也提示,早期内膜癌患者保留卵巢安全。综合NCCN、FIGO和其他文献资料,我们提出:如果肿瘤直径<2cm、G1或G2级、侵犯肌层<1/2,非特殊类型的年龄<40岁的子宫内膜样腺癌患者,可保留卵巢。上一版指南对于子宫肉瘤能手术者推荐行全子宫和双侧附件切除术,新版指南则推荐年轻、早期的子宫平滑肌肉瘤患者可以考虑保留卵巢。资料表明,子宫平滑肌肉瘤卵巢转移率为3.9%,隐匿型卵巢转移并不常见,切除卵巢和保留卵巢的生存率无差别,故有人提出绝经前患者可保留卵巢,对绝经后患者则推荐切除附件。子宫内膜间质肉瘤是激素依赖性肿瘤,保留卵巢者复发率很高(可达100%),不论年龄大小,均推荐全子宫加双附件切除。癌肉瘤也推荐切除全子宫+双附件。

4.5 子宫内膜癌标准化疗方案 一直以来,阿霉素类化疗药如多柔比星联合顺铂被认为是子宫内膜样腺癌的标准化疗方案。GOG0209研究结果表明,卡铂+紫杉醇(TC方案)疗效不比多柔比星+顺铂差,但是卡铂+紫杉醇方案患者耐受性更好,最近以卡铂+紫杉醇化疗方案为Ⅲ/Ⅳ期子宫内膜样腺癌的标准辅助化疗方案。特殊类型的子宫内膜癌如浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤,其首选化疗方案也是TC,故在子宫内膜癌的辅助化疗中,TC方案已占主导地位。

4.6 子宫内膜癌新辅助化疗 继2015版指南提出在晚期患者特别是合并腹水和胸腔积液的患者可考虑采用类似卵巢癌新辅助化疗的方法,化疗3疗程后再评估能否手术的新增推荐外,2016版指南进一步提出了肿瘤侵犯宫颈,不适合即时手术者也可考虑采用新辅助化疗。但此推荐的依据何在?效果如何?在指南和最近的文献中均未查到证据等级高的文献支持。大家可酌情参考。

4.7 子宫内膜样腺癌患者术后能否应用雌激素替代治疗 绝经前子宫内膜癌患者卵巢切除后能否应用雌激素仍有争议。NCCN及最近也有资料认为雌激素替代治疗导致肿瘤复发的风险并不高。故是否应用需个体化,并且应和患者进行充分的沟通。对于吸烟、有乳腺癌病史、中风史等患者不宜应用雌激素替代治疗。从作用机制考虑,应用选择性雌激素受体调节剂(SERMs,如雷诺昔芬)比雌激素替代治疗更合理。除了子宫内膜间质肉瘤术后不能用激素替代外,其他类型的子宫肉瘤术后围绝经期症状明显者可以雌激素替代治疗。


多发性骨髓瘤

来源:医脉通

2015年9月22日,美国国家综合癌症网络(NCCN)发布了多发性骨髓瘤实践指南(2016.V1)。

 

多发性骨髓瘤的分期系统


多发性骨髓瘤的定义(阴燃或活动性)


多发性骨髓瘤的反应标准



多发性骨髓瘤的复发标准


骨髓瘤疗法


先前经治疗的骨髓瘤患者的疗法



前列腺癌

来源:中国医学论坛报今日肿瘤(盛锡楠/郭军)

2016年初,美国国立综合癌症网络(NCCN)发布了前列腺癌2016年第1版指南,新版指南针对前列腺癌的诊断及治疗进行了内容更新。前列腺癌作为欧美男性第一大恶性肿瘤,其诊治指南的更新总会引起大家的关注,特别是近年来的一些治疗新进展及其对临床实践的影响。本文将对该指南的主要更新部分进行介绍。 

一、 前列腺癌早期化疗逐渐成为共识

近两年,前列腺癌多西他赛化疗的早期介入成为热点。

2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布了CHARTED研究的结果,证实对于符合高瘤负荷的激素敏感性晚期前列腺癌,去势联合早期多西他赛化疗可以显著改善患者的总生存,随机被2015版NCCN指南写入指南作为1类循证医学证据推荐用于高瘤负荷的晚期前列腺癌。

随着2015年度ASCO大会公布的STAMPEDE研究再次证实初诊转移性前列腺癌患者接受去势联合多西他赛化疗改善总生存,2016年新版NCCN指南将去势联合多西他赛化疗作为初诊转移性前列腺癌患者的推荐之一,不再完全局限于是否高瘤负荷。

对于高危以及极高危的前列腺癌患者,同样是2015年ASCO年会报告的RTOG0521研究初步证实高危前列腺癌在放疗与去势治疗基础上联合多西他赛有可能改善生存,虽然未达到研究设计的统计显著性,但2016版的NCCN指南将联合多西他赛化疗作为高危及极高危局限性前列腺癌的推荐。

二、 对于进展性前列腺癌,严格区分是否合并转移

对于进展性前列腺癌,通常包括局部进展,也就是非转移(M0),以及转移性前列腺癌(M1)。既往指南将两者统称为进展性前列腺癌,治疗推荐几乎雷同。但仍应该看到非转移性前列腺癌无论生物学行为、还是总体预后与转移性前列腺癌存在差异。

因此,新版的2016年NCCN指南,无论是初始治疗,还是CRPC阶段,均分为非转移(M0)以及转移(M1)两种情况进行论述与推荐,这样更能针对性。

对于初治激素敏感的进展期前列腺癌,如为M0,去势治疗仍为金标准,而对于M1的患者,推荐去势联合多西他赛化疗。同样对于CRPC阶段,M0的CRPC主要是以维持去势治疗为主,可考虑二线内分泌治疗,同期密切监测PSA;但对于M1的CRPC,治疗更为积极,推荐全身化疗或新型内分泌药物治疗。

三、 抗雄、雌激素等二线内分泌治疗仍可作为去势治疗失败后的治疗推荐之一

虽然多西他赛化疗一直是CRPC治疗的金标准,近些年,阿比特龙以及恩杂鲁胺等新型内分泌药物治疗的出现,逐渐成为CRPC治疗的治疗首选,比卡鲁胺、氟他胺等既往二线内分泌治疗不再受到推荐,但考虑仍有部分患者获益,2016年第1版的NCCN指南继续推荐抗雄、雌激素等二线内分泌治疗仍然可以作为CRPC的治疗推荐,无论是否接受过多西他赛化疗以及新型内分泌药物治疗。

四、 其他更新

其他方面,如氟化钠PET/CT的应用、主动监测等方面仍有少量更新,另外局部进展性前列腺癌更加强调放疗与去势治疗的联合。

总体而言,前列腺癌作为预期生存较长的肿瘤,从初诊直至后续的治疗,离不开多学科的综合治疗,遵循指南的同时,仍应该结合患者的具体情况,达到治疗利益的最大化。


黑色素瘤

来源:丁香园

2015 年 11 月 NCCN 对其黑色素瘤指南作了更新,现将其更新及内容总结如下。

更新

1. 目前研究只证实大剂量易普利姆玛改善无复发生存,尚未证实其延长总生存的作用,仍推荐 III 期黑色素瘤(前哨和临床淋巴结阳性)辅助治疗中可采用大剂量易普利姆玛治疗,但要注意副作用。

2. 可以在病灶内注射疱疹病毒治疗(T-VEC)。

3. 转移性或不可切除疾病的一线治疗中推荐威罗非尼 + 克比替尼(cobimetinib)作为优选治疗方案,亦可作为二线或后续治疗选择,与单药威罗非尼相比改善无病生存,对总生存的作用尚不清楚。

4. 对原发皮肤黑色素瘤不推荐遗传学检查,没有远处转移时也不推荐 BRAF 检测。

5. 单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤前哨淋巴结阳性的标准和预后意义不清。

黑色素瘤的风险因素

1. 阳性家族史;

2. 既往黑色素瘤病史;

3. 不典型的或发育异常的痣;

4. 遗传突变

日光暴露有助于黑色素瘤的发生。

黑色素瘤分类

1. 非长期阳性暴露性损害(非 -CSD):皮肤黑色素瘤,并非由长期阳光暴露诱导所致。

2.CSD:皮肤黑色素瘤,由长期阳光暴露诱导所致,存在明显的日光性弹性组织变性。

3. 肢端型:黑色素瘤位于脚底、手掌或甲下。

4. 粘膜型:黑色素瘤位于粘膜。

活检

可疑病变进行切除活检是优选方法,应尽量保证切缘阴性,注意不要影响前哨淋巴结活检。某些特殊位置不适合切除活检:颜面、手掌、脚底、耳、手指末节、甲下或特别巨大的损害。可行损害全层切除或打孔器活检,但不应影响局部根治性治疗。初起活检无法诊断或指导治疗时可行窄带切除再活检。刮取活检会影响诊断和损害厚度评估,但胜于无诊断。

病理报告

微卫星灶:采用 Breslow 测量、位于侵袭性肿瘤之上并与之至少间隔 0.3 mm 正常组织、位于真皮网状层、脂膜层或血管的、直径超过 0.05 mm 的肿瘤巢。

过渡性转移:皮肤或皮下组织淋巴管内肿瘤,距离原发灶超过 2 厘米,但尚未超过最近的区域淋巴结。

AJCC 将黑色素瘤分成三类:局限性损害,无转移的证据(I 和 II 期);区域性损害(III 期);转移性疾病(IV 期)。

对局限性损害者 Breslow 肿瘤厚度、溃疡和有丝分裂率是预测结果的三个最重要的特征,指南还推荐报告中应加入垂直生长期(VGP)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和退缩改变。如果在初始活检或宽切缘活检中发现微卫星病灶也要报告,此时至少为 N2c、IIIB 期。

对发生淋巴结转移者,转移淋巴结数量以及淋巴结临床状态(可触及和不可触及)是最重要的生存预测因素。前哨淋巴结阳性者预后因素包括阳性淋巴结、前哨淋巴结的肿瘤负荷、原发肿瘤的厚度、有丝分裂率和溃疡以及患者年龄。对于临床淋巴结阳性者预后因素包括阳性淋巴结数目、原发肿瘤溃疡以及患者年龄。

对发生远处转移者转移的位置是最重要的预后因素,AJCC 提出了 3 个危险分类:皮肤软组织和远处淋巴结转移、肺转移和非肺的内脏转移。乳酸脱氢酶(LDH)升高也是 IV 期肿瘤的独立不良预后因素。

NCCN 委员会推荐报告中至少包括 Breslow 厚度、溃疡状态、有丝分裂率、深度和边缘状态、是否有微卫星灶、是否为单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤、≤ 1 mm 非溃疡性且有丝分裂率不能计算的损害的 Clark 水平。III 期者应报告阳性淋巴结和总的受检淋巴结数量、肿瘤是否侵犯结外、阳性前哨淋巴结的大小和位置。IV 期应报告所有转移灶的位置和 LDH。

临床分期

0 期:原位黑色素瘤。

IA 或 IB 期:厚度 ≤ 0.75 mm,不考虑其它特征。

IA 期:厚度 0.76-1.0 mm,没有溃疡,有丝分裂率<1/mm2。

IB 和 II 期:厚度 0.76-1.0 mm,伴有溃疡或有丝分裂率 ≥ 1/mm2;或厚度>1.0 mm,临床上淋巴结阴性。

III 期:临床上可见阳性淋巴结、微卫星转移灶和 / 过渡性转移。

IV 期:远处转移。

病理性分期

对 I 和 II 期黑色素瘤应进行前哨淋巴结活检,Breslow 厚度、有丝分裂率和较小的年龄是前哨淋巴结阳性的预测指标。5-40% 的 I 和 II 期黑色素瘤经过前哨淋巴结活检后分期上升至 III 期。

黑色素瘤原发灶的治疗

1. 宽缘切除


2. 除切之外的其它方法:当不适合宽缘切除时可采取外用咪喹莫特,尤其适用于恶性雀斑样痣,某些恶性雀斑样痣也可采用放疗。

3. 前哨淋巴结活检(SLNB):用于发现亚临床淋巴结转移,以便行完全性淋巴结切除或行辅助治疗。对临床上淋巴结阴性、但有区域性转移风险、而 SLNB 又无法执行时,委员会不常规推荐淋巴结切除,可行宽切缘切除或转诊至可进行 SLNB 的治疗中心。

原位黑色素瘤不推荐 SLNB;IA 或 IB 期且厚度 ≤ 0.75 mm 时不推荐前哨淋巴结活检;IA 期且厚度 0.76-1.0 mm 时考虑 SLNB,但阳性率较低,且阳性的意义不清;IB 和 II 期通常应接受 SLNB;孤立过渡性 III 期疾病也应考虑 SLNB;对单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤可考虑放弃 SLNB。

4. 淋巴结切除

前哨淋巴结阳性者非前哨淋巴结阳性可能性达 18%,预测非前哨淋巴结阳性的因素包括前哨淋巴结转移损害的最大尺寸、转移的分布(包膜下或是实质内)、受累前哨淋巴结数量、原发灶厚度和溃疡情况。

NCCN 推荐前哨淋巴结阴性者不行淋巴结切除;前哨淋巴结阳性的 III 期疾病应行受累淋巴结完全切除;经盆腔 CT 或 PET/CT 证实髂和 / 闭孔淋巴结肿大或术中发现 Cloquet 淋巴结阳性时应行盆腔切除;临床淋巴结阳性或超过 3 个浅表淋巴结受累时也应考虑盆腔切除;头颈部损害伴临床或镜下腮腺淋巴结阳性,行腮腺切除同时还要切除颈部回流淋巴结。

黑色素瘤的辅助治疗

1. NCCN 不推荐低 - 中剂量干扰素治疗。专家委员会认为高剂量干扰素治疗尽管改善无病生存,但对总生存的作用仍有争议。辅助性高剂量干扰素治疗具有毒性,在一定条件下可发挥作用,一旦选择作为辅助治疗则干扰素治疗持续 1 年,或是长效干扰素治疗持续 5 年。

2. 通常辅助性放疗对已切除的黑色素瘤不是必需的,亲神经性促纤维增生性恶性黑色素瘤(DNM)具有局部侵袭性,当切除边缘不充分时应考虑放疗。对有淋巴结复发风险者放疗具有一定作用,但放疗的迟发毒性作用似乎超过了其防止局部复发的获益,因此辅助性放疗的作用仍有争议。

淋巴结复发风险包括 LDH>1.5 上限,≥ 1 个腮腺、颈部或腋下 ≥ 2 个或腹股沟 ≥ 3 个阳性淋巴结,颈部最大淋巴结直径 ≥ 3 cm,腋窝或腹股沟最大淋巴结直径 ≥ 4 cm,淋巴结包膜外侵袭。

3. 原位黑色素瘤手术切除后切缘未能阴性,可局部应用咪喹莫特;淋巴结阴性具有复发风险早期黑色素瘤(IB/II 期,厚度 ≤ 1.0 mm 伴有溃疡或有丝分裂率 ≥ 1/mm2,或是厚度 ≥ 1.0 mm)辅助性治疗可参加临床试验或是观察。

IIB 或 IIC 淋巴结阴性者辅助性治疗可参加临床试验或是观察或是高剂量干扰素;III 期者辅助性治疗可参加临床试验或是观察或是高剂量干扰素,辅助性放疗用于淋巴结阳性或有淋巴结复发风险者;对完全切除的 III 期疾病、前哨淋巴结或是临床淋巴结阳性者,可考虑高剂量干扰素或长效干扰素治疗。

转移性黑色素瘤的治疗

1. 过渡性疾病的治疗

III 期过渡性黑色素瘤参加临床试验是优选方法;对可切除的区域性复发,保证切缘阴性的手术切除是主流治疗手段;还可行病灶内注射卡芥苗、白介素 2 和干扰素α,或是激光消融、咪喹莫特等;此外还可采用肢体化疗药物灌注治疗;全身治疗近年取得了长足的进步。

2. 全身治疗

(1)免疫治疗

易普利姆玛是针对免疫节点 CTLA-4 的单克隆抗体,其作用主要是刺激 T 细胞,因此也会带来大量免疫相关反应,腹泻最常见,可采用大剂量糖皮质激素治疗。

(2)靶向 BRAF 突变的治疗

约一半转移性黑色素瘤具有 BRAF 突变,威罗非尼和达拉非尼批准用于治疗 BRAF 突变黑色素瘤,主要副作用是皮肤相关毒性,还包括发热、疲劳、关节痛和头痛;曲美替尼针对 BRAF 下游的 MEK1 和 MEK2,常见副作用是皮疹、腹泻和外周水肿。用于 BRAF 突变的检查有 Cobas4800 BRAFV600 突变检查和 ThxID BRAF 检查。

(3)联合靶向治疗

单药靶向治疗的初起治疗反应率高,但一半患者在半年左右复发,因此尝试曲美替尼联合达拉替尼治疗,治疗反应率和无进展生存改善,皮肤副反应降低。

(4)其它靶向治疗

KIT 突变常见于粘膜和肢端黑色素瘤,可采用伊马替尼治疗。

(5)新挑战

尽管免疫治疗和靶向治疗取得了一定疗效,但其局限性也很明显,易普利姆玛会引起自身免疫毒性,需要数月才能显效,总反应率不足 20%,不过一旦获得治疗反应,持续时间很长;BRAF 抑制剂治疗显效时间较短,反应率也较高,但反应持续时间只有半年左右。

(6)化疗和生物治疗

常用于转移性黑色素瘤的化疗药物包括达卡巴嗪、高剂量 IL-2、替莫唑胺、紫杉醇±卡铂,治疗反应率不足 20%。

(7)生物化学治疗

是化疗与生物治疗的联合,可以提高治疗反应率,但无生存获益。

(8)姑息性放疗

通常认为黑色素瘤对放疗拮抗,但姑息放疗治疗却有一定疗效。

(9)对 III 期过渡性转移者,参加试验是优选;对数量较少的过渡性转移行切缘阴性的完全性手术切除为优选;对不适合切除者可行病灶内注射药物治疗,如 IL-2、干扰素和卡芥苗,也可采用咪喹莫特外用,部分患者还可使用激光消融或放疗;对多发过渡性转移者可采用全身治疗或是局部灌注化疗。

(10)对 IV 期患者,经过观察期后仍可切除者选择切除,完全性切除后可选择观察或加入临床试验,有疾病残留者按弥漫性疾病治疗,采用全身化疗、加入临床试验或是最佳支持治疗,有症状的患者也可接受姑息性放疗或姑息性切除治疗。

全身治疗选择要根据 BRAF 突变状态、疾病进展速度、是否存在癌症相关症状。无症状低负荷黑色素瘤免疫治疗为优选,有症状的 BRAF 突变者或免疫治疗下疾病进展者应行靶向治疗。

对中枢神经系统转移者首要任务是延迟瘤内出血、癫痫和神经功能异常的出现,治疗要根据是否有症状、转移灶数量和位置决定,放疗起效后可以开始颅外损害治疗,其治疗与无脑转移者一致,对需要全身治疗者通常不推荐高剂量 IL-2 治疗。

3. 随访

所有黑色素瘤患者推荐至少一年进行一次皮肤检查,出现症状和体征时进行影像学检查,不推荐血液检查。IA-IIA、无肿瘤存在证据者,体检时着要格外注意区域淋巴结和皮肤,检查每 6-12 个月一次,共 5 年,其后每年一次;IIB-IV 期、无肿瘤存在证据者,每 3-6 个月体检一次,共 2 年,其后每 3-12 个月一次共 3 年,然后每年一次。

复发黑色素瘤治疗

1. 疤痕复发

分为二类:切除不充分的复发和切除充分的复发,前者切除后的预后与微分期有关,后者的预后与区域性复发一致。前者应优选切除,可加检前哨淋巴结,根据复发后病理分期决定是否辅助治疗。

2. 局部、卫星灶和 / 过渡性复发

如有可能应经细针活检病理证实复发,对参加临床试验者应行遗传学检查,推荐基线影像学检查。所有病例优先推荐临床试验,无区域外的局部复发可行完全切除;对不可切除的过渡性复发可采用肢体灌注化疗联合全身治疗,也可采用局部治疗。

3. 区域性淋巴结复发

需经病理证实,对以往未行淋巴结切除者或切除不充分者,应行完全淋巴结切除,即便经完全切除者如果可行切除仍应切除,切除后的辅助治疗包括临床试验、观察、对未接受过干扰素治疗者还可采用干扰素治疗,对某些患者还可考虑加用放疗,对不可切除或切除不充分者治疗选择包括临床试验、全身治疗、姑息性放疗和最佳支持治疗。

4. 远处复发

按照 IV 期转移性疾病处理。


乳腺癌

来源:丁香园

一、概述

乳腺癌目前仍是美国女性最常见的恶性肿瘤。2014年全美共有235030名女性被诊断为浸润性乳腺癌,40430名患者死于乳腺癌。另外2013年有64640名女性被诊断为原位癌(导管原位癌和小叶原位癌)。过去十年乳腺癌的发病率稳步上升,死亡率却在下降,这得益于早期诊断及更有效的治疗。

二、更新要点

本次指南在晚期乳腺癌诊疗上的更新不多,主要包括:

1、乳腺癌转移患者,应对转移灶再次活检以确定ER/PR及HER2状态。如果无法安全取得活检样本,则按照原发肿瘤的ER/PR及HER2检测结果治疗。

2、唑来膦酸的最佳使用方案是1月1次,持续12个月后减为3月1次。

3、有限的研究显示,ER、HER2阳性并且应用芳香化酶抑制剂的绝经后患者中加用曲妥珠单抗或者拉帕替尼,在无进展生存期(PFS)方面有所获益,但无证据显示总生存期(OS)延长。

4、已经接受化疗和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌转移患者,可考虑采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的方案,同时结合或者不结合细胞毒药物(如长春瑞滨、紫杉醇)。

三、病情检查与评估

1、怀疑乳腺癌复发或转移患者,建议行胸部CT和腹部±骨盆CT或MRI检查。

2、患者有中枢神经系统症状时,建议行脑部MRI检查。

3、当PET/CT在PET和CT两部分都清楚提示骨转移时,可不必行骨扫描或氟化钠PET/CT检查。

4、专家组不推荐使用氟化钠PET/CT作为乳腺癌复发转移的检查手段,除非其他检查不能明确评估目前病情。

5、初次复发与疑似转移的病灶需再行组织活检。

6、对遗传性乳腺癌高风险患者应进行遗传咨询。

7、由于原发肿瘤ER/PR及HER2检测可能存在假性结果,因此建议再次检测转移灶ER/PR及HER2状态,特别是在初始未知或初始阴性或未过表达的情况下。

四、局部/区域复发治疗

1、局部复发的乳腺癌患者如可能则行手术再切除。如最初未接受放射治疗,于术后行胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结照射。必要时先予全身治疗,达到最佳缓解率后再行手术切除。

2、对于初治局部病灶切除术的局部复发患者,行全乳切除术+腋下淋巴结清扫。

3、区域复发的患者均应对胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结及相应区域淋巴结进行放射治疗。

4、局部治疗后应继续全身治疗

五、骨转移的治疗

骨转移是乳腺癌最常见的远处转移,其发生率为49%~60%,骨转移本身一般不直接构成生命威胁,但造成的骨相关事件会导致患者极度痛苦,严重影响他们的生活质量。因此对骨转移的治疗具有重要意义。

1、对于预期生存期≥3个月、肌酐<3.0mg/dl的乳腺癌骨转移患者,应在常规化疗、内分泌治疗的方案中加入狄诺塞麦、唑来膦酸或帕米膦酸二钠抗骨质破坏,特别是溶骨性骨转移和/或承重骨骨转移的患者(一类推荐)。

2、对于溶骨性骨转移,唑来膦酸优于帕米磷酸。

3、研究显示双磷酸盐药物和狄诺塞麦的使用有可能导致下颌骨坏死(发生率约5.48%),较差的口腔基础健康状况或服药期间的牙科手术是已知的危险因素。因此建议患者在接受上述药物静脉给药前,进行牙科检查与预防性处理,并在治疗期间尽可能避免牙科操作。

4、没有研究显示双磷酸盐或狄诺塞麦的使用对总生存期有影响。

5、服用双磷酸盐类药物期间应同时补充钙和维生素D,每日剂量为:钙1200~1500mg,维生素D3400~800IU。

6、目前的研究数据支持双磷酸盐的治疗时间为2年。

六、内分泌治疗

ER和/或PR阳性的晚期乳腺癌患者适合内分泌治疗,主要包括非甾体类芳香化酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑)、甾体类芳香化酶抑制剂(依西美坦)、选择性雌激素受体调节剂(SERM;他莫昔芬、托瑞米芬)、选择性雌激素受体下调剂(SERD;氟维司群);对于大多数接受他莫昔芬治疗的绝经前晚期乳腺癌患者,卵巢去势或切除配合内分泌治疗方案也是合适的选择。

1、近1年内接受过内分泌治疗的ER和/或PR阳性的绝经前患者,建议卵巢去势或切除,依照绝经后内分泌治疗方案进行治疗;1年内未接受过内分泌治疗的绝经前患者也可给予SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)治疗。

2、近1年内接受过内分泌治疗的ER和/或PR阳性的绝经后患者可继续原方案治疗直至疾病进展;1年内未接受内分泌治疗的绝经后患者,建议予芳香化酶抑制剂(AI;阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)或SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)或SERD(氟维司群)治疗。

3、由于ER/PR检测存在假阴性可能,因此非内脏转移或无症状内脏转移瘤的乳腺癌转移患者即使激素受体阴性仍可考虑采用内分泌治疗,特别是临床特征提示激素受体阳性可能的患者(如长无病生存期、局限的复发灶、进展缓慢的病灶、高龄等)。

4、一项三期临床试验表明500mg氟维司群对比250mg剂量在无进展生存期(PFS)上有获益(HR0.8),最终分析结果显示中位总生存期(OS)延长4.1个月(26.4:22.3),死亡风险降低19%(HR0.81)。

5、对于曾接受抗雌激素药物治疗并且用药时间不超过1年的绝经后乳腺癌复发患者,有证据支持使用AI作为一线治疗方案。

6、乳腺癌内分泌治疗耐药的机制之一为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号转导通路的激活。一项意向性分析显示他莫昔芬联合依维莫司对比他莫昔芬单药在治疗内分泌药物耐药的患者有较大优势(PFS8.5m:4.5m)。但在另一项BOLERO-2试验中,来曲唑联合依维莫司对比来曲唑单药的结果无差异。两项实验结果不一致的原因未知,可能与患者之前接受的内分泌治疗程度和药物种类有关。

7、BOLERO-2试验显示依西美坦联合依维莫司能够显著延长绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者的PFS。专家组强烈建议符合BOLERO-2入组标准的患者采用上述方案治疗。

七、化疗及靶向治疗

指南建议激素受体阴性、转移灶不局限于骨头或软组织并且有明显症状,或激素受体阳性但内分泌治疗无效的乳腺癌晚期患者可以接受化疗。

1、单药方案中,艾日布林适用于曾接受过至少两种含有蒽环类和紫杉类化疗方案的乳腺癌转移患者。艾日布林在OS、PFS上相比其余单药方案均有较大优势。

2、对HER2阳性的晚期乳腺癌患者的一线方案为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛(一类推荐)或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇。

3、对于曾接受过曲妥珠治疗的晚期患者,建议使用T-DM1治疗。

八、总结

晚期乳腺癌的治疗方案很多,尽管有大量的临床使用做依据,但目前仍没有一种方案能达到最大疗效最小毒性,因此患者不应该满足于仅仅接受目前水平的治疗方法。患者和临床医生都有责任来探索最合适的治疗方法。

分期和检查

分期评估包括病史和查体、CBC和肝功检查、胸部CT、骨扫描、腹部CT或MRI,如果可能还应包括首次复发的活检。除非分期不明确,一般不建议氟化钠PET或PET/CT扫描。使用PET/CT扫描的证据有限(多数为回顾性研究)。与PET/CT扫描比较,可疑部位活检能提供更准确的分期信息。

FDGPET/CT对可疑部位有用(2B类),推荐骨扫描或氟化钠PET/CT帮助确定骨转移情况(2B类),但如果FDGPET/CT已明确了骨转移,则不需再进行骨扫描。

已存在转移或首次复发时应进行活检,这有助于确定其组织学、生物标记和治疗方案的选择。

应反复检查受体情况,特别是对于以前未知、阴性或未过度表达的患者。对于受体持续阳性或以前阳性的患者,无论反复检测或最近检测结果如何,均可考虑内分泌治疗。

对于高风险遗传性乳腺癌患者,建议进行遗传学方面的咨询。

局部病灶的处理

对于大多数保乳治疗和前哨淋巴结活检后局部复发的患者,首选的手术方法是乳房切除术和I/II级腋窝淋巴结清扫。

对于复发灶局限于某个部位的患者,强调个体化治疗的重要性。

IV期或复发/转移性乳腺癌的处理

全身治疗可延长患者生存期,提高生活质量,但不能治愈。因此,应优选毒性最小的治疗方法,内分泌治疗的毒性小于细胞毒治疗。

1、骨转移患者的支持治疗

已有广泛的临床试验数据显示,双膦酸盐药物唑来膦酸或帕米膦酸二钠可用于防治转移性乳腺癌患者的骨相关事件(SRE)。

双膦酸盐药物和迪诺塞麦均与颌骨坏死(ONJ)有关。牙齿健康情况和牙科手术是已知的ONJ危险因素。因此,注射双膦酸盐药物或狄诺塞麦前,建议进行牙科检查,并尽可能在用药期间避免牙科手术。其他危险因素还包括化疗或皮质类固醇药物,以及牙周疾病和牙脓肿。

1)双膦酸盐药物

骨转移患者应采用注射双磷酸盐(如帕米膦酸二钠、唑来膦酸)联合钙剂和维生素D口服治疗,特别是对于存在溶骨灶和/或负重的骨骼,或预期存活≥3个月,或肌酐水平低于3mg/dl的患者(1类)。

2)迪诺塞麦(denosumab)

适合双膦酸盐药物治疗的患者也适合狄诺塞麦治疗(1类)。这项推荐是基于狄诺塞麦与唑来膦酸的随机对照试验结果。

2、IV期或复发/转移性乳腺癌的内分泌治疗

ER和/或PR阳性的复发性或转移性患者适合内分泌治疗。

绝经后妇女的内分泌治疗包括非甾体类芳香化酶抑制剂(阿拉曲唑和来曲唑)、甾体类芳香化酶抑制剂(依西美坦)、血清ER调节剂(他莫昔芬和托瑞米芬)、ER下调剂(氟维司群)、孕激素(醋酸甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)和高剂量雌激素(炔雌醇)。

绝经前妇女的内分泌治疗包括选择性ER调节剂(他莫昔芬和托瑞米芬)、LH-RH激动剂(戈舍瑞林和亮丙瑞林)、卵巢切除、孕激素(醋酸甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)和高剂量雌激素(炔雌醇)。对于大多数他莫昔芬治疗后的患者,卵巢抑制或切除联合内分泌治疗均适合。

内分泌治疗的毒性较低。专家组建议,无论其HER2情况,激素受体阴性患者(病灶仅局限于骨或软组织,或无内脏器官症状)均可考虑内分泌治疗。

对于未进行过抗雌激素治疗或前期进行过1年以上抗雌激素治疗的绝经后妇女,可选择芳香化酶抑制剂、选择性ER调节剂或ER下调剂。

一年内进行过抗雌激素治疗的绝经前妇女,优选的二线治疗是卵巢切除或抑制。未进行抗雌激素治疗的绝经前妇女,初始治疗为选择性ER调节剂或卵巢抑制/切除加内分泌治疗。

对于激素受体阳性和HER2阳性的绝经前转移性乳腺癌患者,少数研究发现芳香化酶抑制剂加用曲妥珠单抗或拉帕替尼对PFS有好处。

非甾体类芳香化酶抑制剂治疗期间出现疾病恶化或复发的患者,可以考虑采用依西美坦加用依维莫司。

在病情恶化时,许多对激素敏感的乳腺癌患者采用贯续内分泌治疗有效果。

3、IV期或复发/转移性乳腺癌的细胞毒化疗

未局限于骨或软组织的激素受体阴性的患者、出现内脏器官转移症状的患者,或激素受体阳性的患者,对内分泌治疗不敏感,应进行化疗。

与单药化疗比较,联合化疗的反应率更高,出现病情恶化的时间更延后;但毒性有所增加,对患者存活的影响不显著,且需降低单个药物的剂量。

1)单个细胞毒药物

根据疗效、毒性、治疗方案等进行分类。专家组优选的单个药物包括:蒽环类药物,多柔比星、表柔比星和Peg化脂质体多柔比星;紫杉类药物,紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇;抗代谢类药物,卡培他滨和吉西他滨;非紫杉烷微管抑制剂,艾日布林和长春瑞滨。

艾日布林是一种非紫杉烷微管抑制剂,用于前期至少采用过2种化疗药物的转移性乳腺癌患者。前期治疗应包括一种蒽环类和一种紫杉类药物。3期临床试验显示,艾日布林可延长一年期OS和延后恶化时间。几个试验均证实了艾日布林对转移性乳腺癌的疗效。

其他单个药物,专家组列出了:环磷酰胺、卡铂、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、顺铂、伊沙匹隆和表柔比星。

伊沙匹隆是埃博霉素B类似物,也作为单个药物用于治疗复发或转移性乳腺癌。

2)联合用药

联合用药中,专家组建议包括FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西他赛和卡培他滨、吉西他滨和紫杉醇、吉西他滨和卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗。

一系列试验确证了贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的作用。

与内分泌治疗一样,化疗也采用贯续疗法。目前的指南中包括了化疗剂量和方案。3个贯续化疗无反应是姑息治疗的指针。

转移性乳腺癌患者常出现局部问题;局部放疗、手术或局部化疗(鞘内注射甲氨蝶呤治疗软脑膜癌)可能对解决局部问题有帮助。

4、IV期或复发转移性乳腺癌的HER2靶向治疗

HER2阳性患者可能从HER2靶向治疗中获益。专家组建议选择ISH检测HER2阳性或IHC检测3+的患者进行HER2靶向治疗。

HER2阳性的一线治疗方案

NCCN专家组将HER2靶向治疗方案分为首选方案和其他方案。

首选一线方案:

NCCN专家组建议,帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为HER2阳性转移性乳腺癌治疗的首选一线方案。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合多西他赛是NCCN1类推荐,联合紫杉醇是NCCN2类推荐。

其他一线方案:

曲妥珠单抗联合化疗药物或作为单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌是其他可选择的一线方案。对于激素受体阳性、HER2阳性的患者,专家组建议初始采用内分泌治疗。

NCCN专家组列出了曲妥珠单抗可与以下药物:

紫杉醇或再加卡铂、多西他赛、长春瑞滨、卡培他滨,作为HER2阳性患者的其他一线治疗方案。

以曲妥珠单抗为基础的HER2阳性乳腺癌治疗方案:

NCCN专家组建议,采用以曲妥珠单抗为基础的一线方案持续产生HER2阻断作用,治疗HER2阳性转移性乳腺癌。该建议也适用于前期采用过曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。多个试验已证实了以曲妥珠单抗为基础的治疗方案的疗效。但曲妥珠单抗的最佳持续给药时间暂未确定。

NCCN指南中列出了治疗HER2阳性转移性乳腺癌的代表性方案。但HER2靶向治疗的最佳持续时间暂未确定。

以曲妥珠单抗为基础的HER2阳性乳腺癌治疗首选方案:

T-DM1是一种抗体-药物偶联药物,通过稳定的连接,具有HER2靶向抗肿瘤特性的曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管抑制剂DM1相偶联。最近的国际多中心3期临床试验已证实了T-DM1用于HER2阳性晚期乳腺癌和转移性乳腺癌患者的疗效和安全性;与拉帕替尼联合卡培他滨比较,T-DM1可明显改善PFS和OS指标。

对于前期采用过以曲妥珠单抗为基础进行治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者,NCCN专家组推荐T-DM1作为首选方案。

以曲妥珠单抗为基础的HER2阳性乳腺癌治疗其他方案:

帕妥珠单抗可用于一线治疗之外的患者。

NCCN专家组认为,对于在以曲妥珠单抗为基础的方案治疗后病情恶化的患者,可以考虑曲妥珠单抗加帕妥珠单抗(再加或不加细胞毒药物,如长春瑞滨或紫杉类)。抗HER2治疗需要进一步确定理想的用药顺序。

卡培他滨加拉帕替尼也是以曲妥珠单抗为基础的方案治疗后病情恶化的HER2阳性患者的一个选择。也有试验证实了拉帕替尼联合来曲唑、拉帕替尼联合曲妥珠单抗具有疗效。

因为缺乏数据,专家组不推荐曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗再加用其他化疗药物。

IV期或复发转移性乳腺癌的外科治疗

对于转移性乳腺癌和原发性肿瘤患者,NCCN推荐的主要治疗方法是全身治疗;对于需要缓解症状或可能出现并发症(皮肤溃烂、出血、菜花状病变、疼痛)的患者,初始全身治疗后考虑进行手术治疗。通常只在能够完全清除肿瘤或其他部位疾病不会立即危险生命的情况下,才采用手术。放疗可作为手术治疗的一种替代考虑。

需要考虑局部治疗的远处转移灶:

外科手术、放疗或区域化疗(如鞘内注射甲氨蝶呤)适用于局部临床病变。

对于局部复发/转移的放疗,可以考虑辅助热疗(3类)。

转移性乳腺癌的监测

转移性乳腺癌的监测包括进行各种评估,需要临床医生收集病情信息,确定治疗的有效性和毒性在可接受范围。

建议采用广泛接受的标准(如RECIST或WHO标准)来评估疾病。在一段时间内应采用相同的评估方法,如最初采用CT扫描诊断的胸部异常应在监测时再次采用CT扫描。

检测的最佳频率还不确定。转移性乳腺癌的监测原则一页中列出了一个表格,对监测的频率和类型有一个简要的建议,但这只是基本原则,应根据临床情况进行个体化调整。


部分指南英文版

NCCN临床实践指南:骨肿瘤(2016.V1)

NCCN临床实践指南:乳腺癌(2016.V1)

NCCN临床实践指南:宫颈癌(2016.V1)

NCCN临床实践指南:结肠癌(2016.V2)

NCCN临床实践指南:肾癌(2016.V2)

NCCN临床实践指南:非小细胞肺癌(2016.V2)

NCCN临床实践指南:非小细胞肺癌(2016.V3)

NCCN临床实践指南:小细胞肺癌(2016.V1)

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