童年心理创伤居然会留下基因表观遗传改变
2016/03/24
在Nature Communication3月21日发表的一篇文章中对85个健康个体的血液DNA进行了甲基化基因组分析,为甲基化在皮质醇应激反应中的作用及其与童年创伤的关系提供一个无偏差的调查。


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童年心理创伤的严重后果

科学研究发现“人们的童年心理创伤会给他们的人生带来深远的影响”的说法有生理基础也有表观遗传学依据。童年心理创伤是一个几乎所有的精神疾病,包括抑郁症,创伤后应激障碍(创伤后应激障碍)和精神分裂症的发展的一个重要的危险因素。从神经内分泌学来看,童年心理基因创伤和下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性增加或钝化相关。然而,我们对童年的生活创伤如何可以有持续的不利影响的理解,目前是有限的。

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表观基因组涉及儿童创伤的持久影响

营养状况、有毒物质和药物的接触情况、以及不同环境条件都可以改变一个人的表观基因组。运用表观遗传学,从基因与环境的交互作用这一方面探索早期经历对个体的长期影响,不仅将以往心理学层面和生物学层面的理论联系起来,也为其提供了新的解释。

表观遗传改变可能至少部分地涉及在儿童创伤的持久影响。临床前研究表明:童年生活环境、DNA甲基化的变化和成人的应激反应和行为之间的相关性联系。但主要集中在单个基因上,特别是对糖皮质激素受体基因,其对于下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能很重要。即使假设驱动的研究令人信服地证明创伤后应激和DNA甲基化之间的关系,童年创伤的持久性不利影响是不可能在一个单一的基因的表观遗传修饰造成的。目前还没有研究用无偏差的全基因组的方法调查内分泌应激压力反应的功能变化。

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KITLG甲基化介导的相关性

在Nature Communication3月21日发表的一篇文章中对85个健康个体的血液DNA进行了甲基化基因组分析。研究的主要目的是为甲基化在皮质醇应激反应中的作用及其与童年创伤的关系提供一个无偏差的调查。在Kit配体基因位点(KITLG; cg27512205)显示与皮质醇的应激反应最强的相关性(P = 5.8×10−6)。在两个独立的样本用血液(N=45,P=0.001)和口腔细胞(N=255, P=0.004)都观察到相关性。

在发现的样本中,KITLG甲基化介导的童年创伤和皮质醇的应激反应之间强烈相关。它的基因组位点,位于人的下丘脑组蛋白富集的H3K27ac区域。H3K27ac通常是在增强子和启动子区域被发现,与开放性的基因转录染色质结构相关。H3K27ac旁边是CpG岛。CpG岛的边缘和DNA甲基化的差异相关影响基因的转录和表达。另一个KITLG甲基化可能的生物学机制来自共表达网络分析,表明KITLG基因网络是丰富的449个调节基因的一部分。

血液中的甲基化和前额皮层之间的联系为KITLG甲基化功能和人类大脑的应激反应程序相关提供了进一步的正面。这个研究结果拓展了人压力表观遗传条件的临床证据,提供了在压力下的神经生物学的途径的理解。总之,这项研究表明改变压力造成的人类童年创伤和在KITLG位点DNA甲基化的水平相关。这种表观遗传标记的鉴定可能有助于确定易感个体差异和创伤应激早期和长期的不利影响,阐明其潜在的生物学途径。
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  • Genome-wide DNA methylation levels and altered cortisol stress reactivity following childhood trauma in humans

    DNA methylation likely plays a role in the regulation of human stress reactivity. Here we show that in a genome-wide analysis of blood DNA methylation in 85 healthy individuals, a locus in the Kit ligand gene (KITLG; cg27512205) showed the strongest association with cortisol stress reactivity (P=5.8 × 10−6). Replication was obtained in two independent samples using either blood (N=45, P=0.001) or buccal cells (N=255, P=0.004). KITLG methylation strongly mediates the relationship between childhood trauma and cortisol stress reactivity in the discovery sample (32% mediation). Its genomic location, a CpG island shore within an H3K27ac enhancer mark, and the correlation between methylation in the blood and prefrontal cortex provide further evidence that KITLG methylation is functionally relevant for the programming of stress reactivity in the human brain. Our results extend preclinical evidence for epigenetic regulation of stress reactivity to humans and provide leads to enhance our understanding of the neurobiological pathways underlying stress vulnerability.

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