Nature再发综述:成功免疫疗法背后的“三要素”
2016/03/24
3月11日,发表在《Nature Reviews Cancer》上的一篇综述中,作者们讨论了克服由肿瘤细胞内在因子和肿瘤微环境控制的免疫逃逸相关的过程,总结了如何通过改善疫苗设计、联合疫苗与标准化疗等方式使免疫治疗效益最大化。


3月11日,发表在《Nature Reviews Cancer》上的一篇题为“Vaccines for established cancer: overcoming the challenges posed by immune evasion”综述中,作者们讨论了克服由肿瘤细胞内在因子和肿瘤微环境控制的免疫逃逸相关的过程,总结了如何通过改善疫苗设计、联合疫苗与标准化疗等方式使免疫治疗效益最大化。

免疫疗法的兴起正逐渐改变癌症的治疗方式,越来越多的研究机构、制药企业以及生物公司致力于这一疗法的研发。然而,Immuno-Oncology的实际应用却是喜忧参半,这一综述帮助我们理解究竟哪些策略是成功的。


How the immune system targets tumors. Dendritic cells collect antigens from cancer cells and activate T-cells (CD4 and CD8), that attack the tumor.

免疫疗法成功三要素

这一综述分析了一些成功免疫疗法的共性,主要可分为以下三个因素:

第一, 肿瘤相关抗原的选择,这取决于癌症的类型。在病毒诱导的癌症类型中,抗原也应该来自病毒;在其它起源的癌症类型中,应选择neo-antigens(源于肿瘤细胞的突变)。

第二, 创建一个能够诱导正确免疫细胞的平台,包括产生比例平衡的效应细胞(CD4/CD8+)以及记忆T细胞。

第三, 成功的免疫治疗是靶向肿瘤细胞的免疫抑制策略,这可以通过特定的联合治疗实现,比如联合化疗、检查点抑制剂等。

在什么情况下奏效?

这一综述表明,免疫治疗性疫苗能够单独被用于治疗某些条件下的癌症,包括premalignant疾病、原位癌或微小残留病灶。但是在晚期癌症中,免疫疗法主要起协助治疗作用,它可以增加其它疗法的疗效。

综述中部分图表一览

这一综述包括五部分内容,首选介绍了肿瘤逃逸和免疫编辑(Immuno-Editing),具体包括肿瘤相关抗原、肿瘤细胞MHC I类分子的下调以及AMP(antigen processing machinery)缺陷癌症的T细胞免疫;此外还总结了免疫抑制微环境、疫苗设计改善以及与其它疗法的联合治疗。以下是其中涉及的部分图片:


Tumour escape gives rise to alternative peptide antigens.

图片来源:Nature Reviews Cancer


Vaccines require co‑treatment for T cells to withstand the immune-suppressive microenvironment.

图片来源:Nature Reviews Cancer

总结

治疗性癌症疫苗需要选择恰当的抗原,且癌症疫苗平台的设计也非常重要。但值得注意是,即便在抗原和平台都作出很好选择的前提下,依然很多疫苗试验失败了,这与肿瘤细胞内在的逃逸行为及背后机制有关。

因此,除了疫苗设计,临床上对肿瘤与宿主之间相互作用的理解,以及克服免疫逃逸和抑制策略的设计对改善治疗效益也至关重要。治疗性癌症疫苗的前景看上去是光明的,未来的方向是在免疫编辑知识和免疫抑制机制的指导下,选择最佳的抗原和抗原呈递平台,开发适当的联合治疗。

相关免疫疗法综述

近两年,免疫疗法相关的研究越来越多,Nature、Cell等顶级期刊不定期会发布该领域的综述文章,总结成果,预测趋势。笔者上周曾在《前进的“三代免疫疗法”,或成癌症治疗支柱》一文中介绍了Nature Reviews Drug Discovery上的一篇最新综述。

这一综述回顾了癌症免疫疗法近年来的发展历史,包括成功的因素;概述了新药研发的注意事项,总结了自2011年发展起来的三代免疫疗法,说明了这些新一代免疫疗法将带来的新机会。文章作者指出,癌症药物研发的前景从未如此之好。[详细点击链接]

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    Therapeutic vaccines preferentially stimulate T cells against tumour-specific epitopes that are created by DNA mutations or oncogenic viruses. In the setting of premalignant disease, carcinoma in situ or minimal residual disease, therapeutic vaccination can be clinically successful as monotherapy; however, in established cancers, therapeutic vaccines will require co-treatments to overcome immune evasion and to become fully effective. In this Review, we discuss the progress that has been made in overcoming immune evasion controlled by tumour cell-intrinsic factors and the tumour microenvironment. We summarize how therapeutic benefit can be maximized in patients with established cancers by improving vaccine design and by using vaccines to increase the effects of standard chemotherapies, to establish and/or maintain tumour-specific T cells that are re-energized by checkpoint blockade and other therapies, and to sustain the antitumour response of adoptively transferred T cells.

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