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肿瘤耐药性遭遇鸡生蛋与蛋生鸡的尴尬

2016/03/21 来源:解螺旋/医生科研助手
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导读
耐药性是先有耐药基因还是得先有药?长久以来,癌症中耐药性获得的来源一直颇具争议,基本上可以分为两个观点:

在过去的十年里,肿瘤靶向治疗因为神奇疗效成了很多进展到晚期、难以治愈患者的救命稻草,然而在治疗一段时间后,却经常在大家积极乐观的时刻被耐药性奇袭,导致肿瘤得以接下来的几个月甚至几年里面持续肆虐。

耐药性是先有耐药基因还是得先有药?

长久以来,癌症中耐药性获得的来源一直颇具争议,基本上可以分为两个观点:

而最近的两个新研究,给这个类似“先有鸡还是先有蛋”问题的论点两方都提供了事实依据,看来只能握手言和啦!研究人员在肺癌中的两个靶向治疗耐药性获得机制的研究中发现:耐药亚克隆细胞并不是耐药性所必须的,一些癌症可能靶向治疗后才激活了耐药性机制,没有耐药“天赋”的细胞在面对靶向治疗时可能获得不同的生物学和多样化的抵抗力(见下图)。

图注:获得耐药性的不同生物学途径。(a) 癌症中预先存在特异性耐药突变(如EGFRT790M)的亚细胞克隆,癌症靶向治疗后该细胞选择性的增殖,这种耐药性可预测;(b) 缺乏耐药性的亚细胞克隆,癌症靶向治疗将诱导细胞产生更具耐药的状态(pesister),比如 EGFRT790M 突变、BIM多态性缺失或者MET 扩增等,使得最后的耐药机制非常难以预测。

那这两个研究具体都讲的啥?

研究一:

研究人员铺了1200个小孔的PC9细胞,加药EGFR TKI后产生了两种结果。一种是5-10%孔中的细胞在用药早期就显示出了耐受性,是T790M突变的;另一种是剩下的大多数孔里面都产生了一种耐受性细胞,尽管不是T790M突变,生长缓慢但坚决不死,并在后期自发形成了T790M突变。这两种细胞的基因表达谱以及对加药WZ4002(针对T790M突变)后产生凋亡的程度都不相同,对WZ4002应答不佳的细胞使用BCL-xL抑制剂后则凋亡率明显上升。

研究二:

另外一队研究人员则专注于使用EGFR TKIs处理PC9细胞后、后期可以建立起来的各种耐药机制(即排除了本来就具有T790M突变的情况)。使用erlotinib处理细胞后,研究人员分离出了50个耐药的细胞克隆,并使用药物“喂”了这些细胞一年。在如此恶劣的生存环境下,其中的17个细胞克隆坚挺了下来。对它们使用大规模药物筛查和全基因组测序后发现,其中的7个形成了T790M突变,剩下的非T790M突变的细胞则对MEK、mTOR或MET信号通路中或下游的一些因子抑制剂敏感。

T790M突变:与耐药性息息相关

两篇文章的作者都是以非小细胞肺癌PC9细胞中表皮生长因子受体(EGFR)基因为研究对象。之所以这样选择,是因为EGFR基因突变是癌症中最常见的突变之一(包括白血病、肺癌和黑色素瘤),而临床上使用TKI类药物治疗EGFR驱动的癌症经常伴随着第二个位点T790M突变和耐药性的获得。

由于T790M突变在耐药性获得时最为常见,研究人员已经开发出了以它为治疗靶点的药物osimertinib(最近刚被FDA批准)。耐药产生后EGFRT790M的检测也趋于常规化,可以帮助医生制定方案,比如从osimertinib和化疗二者中择其一。

不过大家更感兴趣的是在更早阶段检测出T790M或其他可能导致耐药的突变,从而在耐药性出现之前就使用针对性的药物。不过,上文所提及的在治疗晚期才发展出来的耐药性才是真正让研究人员所头疼的,因为耐药机制相对而言多而复杂,需要我们更多深入的探讨。相信很多研究肿瘤细胞的小伙伴都有结合用药的一些实验,感兴趣的不妨一试!

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