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【顶级期刊诠释】为何有些肿瘤耐受治疗?

2016/03/22 来源:生物通/王英
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导读
最近,麻省理工学院(MIT)和麻省总医院(MGH)的一项新研究,揭示了“为什么一类药物——被称为激酶抑制剂,并不总是能阻止肿瘤的生长”。


新的肿瘤药物可让医生根据病人肿瘤的基因图谱,制定个性化的治疗方案。然而,这些药物在某些病人中根本不起作用,它们在其他人中失去了效力。

最近,麻省理工学院(MIT)和麻省总医院(MGH)的一项新研究,揭示了“为什么一类药物——被称为激酶抑制剂,并不总是能阻止肿瘤的生长”。研究人员发现,虽然激酶抑制剂成功地关闭了他们的靶标,但它们也刺激细胞打开一个备份系统,可以接管药物所致的敲除。该研究小组还发现,在一项小鼠研究中,用一种药物组合破坏这两种系统,会产生更好的效果。

MIT生物工程系主任、生物工程学教授Douglas Lauffenburger指出:“我们发现了一个以前不受重视的、参与靶向治疗耐药性的机制。在临床患者中,这种机制的存在,似乎与一些激酶抑制剂的不良反应有关。我们已经在小鼠中证明,加入一种药物抵抗这种耐药机制,可以使最初的靶向药物治疗发挥作用,否则它不会起作用。”

这项研究结果发表在2016年3月16日的国际顶级学术期刊《Cancer Discovery》,Lauffenburger是该研究的资深作者。第一作者是麻省理工学院毕业的学生、现在是哈佛医学院的博士后Miles Miller,以及科赫研究所博士后Madeleine Oudin。

绕开这个系统

激酶抑制剂,经常被用来对抗乳腺癌、卵巢癌和其他癌症,它们通过破坏细胞信号通路(这些通路可刺激细胞生长、增殖,或成为侵入性)而起作用。医生通常根据患者的肿瘤是否过度表达一个癌症驱动蛋白——如表皮生长因子受体(EGFR),决定是否给病人施用这种药物。

然而,即使在应该起作用的肿瘤中这些药物也可能会失败。Lauffenburger说,这些失败案例大约有一半是由基因突变引起的,使肿瘤细胞能够逃避药物的作用,但其余的失败案例都是无法解释的。

根据他们之前的子宫内膜异位症研究(子宫组织生长到周围的器官),Lauffenburger和他的同事怀疑,有可能是一个备份路径帮助癌细胞避开了激酶抑制剂的影响。在这些研究中,研究人员发现,浸润性子宫内膜细胞会对某些生长信号变得“上瘾”,而这一途径实际上会切断其他的生长途径。关闭主要通路的药物,可能会有激活这些备份系统的非预期效果。

麻省理工学院的团队想知道,是否同样的事情也可能发生在癌细胞中。他们专注于黑色素瘤和三阴性乳腺癌,这两种非常侵袭性的癌症往往是由EGFR配体(激活受体的分子)驱动的,这可使癌细胞变得具有能动性和侵袭性。

他们发现,当EGFR配体与肿瘤细胞表面的受体结合时,它们不仅触发一系列可促进侵袭的细胞反应,而且也激活了一个正反馈回路:称为蛋白酶的酶,从细胞表面释放EGFR配体,这样它们就可以结合更多的受体,从而加强入侵前的信号。

研究人员发现,这些蛋白酶也能切断那些启动其他入侵前途径的受体。Lauffenburger说,从本质上讲,癌细胞变得对EGFR驱动通路上瘾,并关闭了相互竞争的途径,因为不需要它们。

他说:“这些细胞有其他输入的能力,但如果它们已经通过一个发送信号,它们很高兴能关闭其余的。”

因此,当医生给予一种关闭EGFR的激酶抑制剂时,它也关闭了蛋白酶,从而让不再受抑制的备份途径,进行接管。

更准确的预测

研究人员还发现,这些裂解的受体蛋白可以在患者的血液样本中检测到,并且蛋白质水平与“EGFR抑制剂如何在个体患者中起作用”有关。

高水平的裂解蛋白意味着,有很多备份系统踢开的可能性,激酶抑制剂将不会是有效的。然而,如果这些蛋白质水平很低,这表明备份系统在该患者的肿瘤中不是很强。

本文共同作者、MGH癌症中心的Keith Flaherty指出:“这个发现似乎确定了哪些患者将继续获得长期临床益处,哪些患者的肿瘤会很快适应并规避治疗。”他希望在患者中开展此类实验。

这项研究还表明,如果患者的肿瘤有一个强大的备份系统,他就可能受益于EGFR抑制剂加一种可关闭二级通路的药物。一种候选药物是称为AXL的抑制剂,目前正处于临床试验。在小鼠研究中,麻省理工学院的研究小组发现,用药物联合治疗肿瘤的疗效,远比单独使用一种药物更为有效。

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