【顶级期刊诠释】为何有些肿瘤耐受治疗?
生物通/王英 · 2016/03/22
最近,麻省理工学院(MIT)和麻省总医院(MGH)的一项新研究,揭示了“为什么一类药物——被称为激酶抑制剂,并不总是能阻止肿瘤的生长”。


新的肿瘤药物可让医生根据病人肿瘤的基因图谱,制定个性化的治疗方案。然而,这些药物在某些病人中根本不起作用,它们在其他人中失去了效力。

最近,麻省理工学院(MIT)和麻省总医院(MGH)的一项新研究,揭示了“为什么一类药物——被称为激酶抑制剂,并不总是能阻止肿瘤的生长”。研究人员发现,虽然激酶抑制剂成功地关闭了他们的靶标,但它们也刺激细胞打开一个备份系统,可以接管药物所致的敲除。该研究小组还发现,在一项小鼠研究中,用一种药物组合破坏这两种系统,会产生更好的效果。

MIT生物工程系主任、生物工程学教授Douglas Lauffenburger指出:“我们发现了一个以前不受重视的、参与靶向治疗耐药性的机制。在临床患者中,这种机制的存在,似乎与一些激酶抑制剂的不良反应有关。我们已经在小鼠中证明,加入一种药物抵抗这种耐药机制,可以使最初的靶向药物治疗发挥作用,否则它不会起作用。”

这项研究结果发表在2016年3月16日的国际顶级学术期刊《Cancer Discovery》,Lauffenburger是该研究的资深作者。第一作者是麻省理工学院毕业的学生、现在是哈佛医学院的博士后Miles Miller,以及科赫研究所博士后Madeleine Oudin。

绕开这个系统

激酶抑制剂,经常被用来对抗乳腺癌、卵巢癌和其他癌症,它们通过破坏细胞信号通路(这些通路可刺激细胞生长、增殖,或成为侵入性)而起作用。医生通常根据患者的肿瘤是否过度表达一个癌症驱动蛋白——如表皮生长因子受体(EGFR),决定是否给病人施用这种药物。

然而,即使在应该起作用的肿瘤中这些药物也可能会失败。Lauffenburger说,这些失败案例大约有一半是由基因突变引起的,使肿瘤细胞能够逃避药物的作用,但其余的失败案例都是无法解释的。

根据他们之前的子宫内膜异位症研究(子宫组织生长到周围的器官),Lauffenburger和他的同事怀疑,有可能是一个备份路径帮助癌细胞避开了激酶抑制剂的影响。在这些研究中,研究人员发现,浸润性子宫内膜细胞会对某些生长信号变得“上瘾”,而这一途径实际上会切断其他的生长途径。关闭主要通路的药物,可能会有激活这些备份系统的非预期效果。

麻省理工学院的团队想知道,是否同样的事情也可能发生在癌细胞中。他们专注于黑色素瘤和三阴性乳腺癌,这两种非常侵袭性的癌症往往是由EGFR配体(激活受体的分子)驱动的,这可使癌细胞变得具有能动性和侵袭性。

他们发现,当EGFR配体与肿瘤细胞表面的受体结合时,它们不仅触发一系列可促进侵袭的细胞反应,而且也激活了一个正反馈回路:称为蛋白酶的酶,从细胞表面释放EGFR配体,这样它们就可以结合更多的受体,从而加强入侵前的信号。

研究人员发现,这些蛋白酶也能切断那些启动其他入侵前途径的受体。Lauffenburger说,从本质上讲,癌细胞变得对EGFR驱动通路上瘾,并关闭了相互竞争的途径,因为不需要它们。

他说:“这些细胞有其他输入的能力,但如果它们已经通过一个发送信号,它们很高兴能关闭其余的。”

因此,当医生给予一种关闭EGFR的激酶抑制剂时,它也关闭了蛋白酶,从而让不再受抑制的备份途径,进行接管。

更准确的预测

研究人员还发现,这些裂解的受体蛋白可以在患者的血液样本中检测到,并且蛋白质水平与“EGFR抑制剂如何在个体患者中起作用”有关。

高水平的裂解蛋白意味着,有很多备份系统踢开的可能性,激酶抑制剂将不会是有效的。然而,如果这些蛋白质水平很低,这表明备份系统在该患者的肿瘤中不是很强。

本文共同作者、MGH癌症中心的Keith Flaherty指出:“这个发现似乎确定了哪些患者将继续获得长期临床益处,哪些患者的肿瘤会很快适应并规避治疗。”他希望在患者中开展此类实验。

这项研究还表明,如果患者的肿瘤有一个强大的备份系统,他就可能受益于EGFR抑制剂加一种可关闭二级通路的药物。一种候选药物是称为AXL的抑制剂,目前正处于临床试验。在小鼠研究中,麻省理工学院的研究小组发现,用药物联合治疗肿瘤的疗效,远比单独使用一种药物更为有效。

所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。如若转载请联系原作者。
查看更多
  • Reduced Proteolytic Shedding of Receptor Tyrosine Kinases Is a Post-Translational Mechanism of Kinase Inhibitor Resistance

    Kinase inhibitor resistance often involves upregulation of poorly understood “bypass” signaling pathways. Here, we show that extracellular proteomic adaptation is one path to bypass signaling and drug resistance. Proteolytic shedding of surface receptors, which can provide negative feedback on signaling activity, is blocked by kinase inhibitor treatment and enhances bypass signaling. In particular, MEK inhibition broadly decreases shedding of multiple receptor tyrosine kinases (RTK), including HER4, MET, and most prominently AXL, an ADAM10 and ADAM17 substrate, thus increasing surface RTK levels and mitogenic signaling. Progression-free survival of patients with melanoma treated with clinical BRAF/MEK inhibitors inversely correlates with RTK shedding reduction following treatment, as measured noninvasively in blood plasma. Disrupting protease inhibition by neutralizing TIMP1 improves MAPK inhibitor efficacy, and combined MAPK/AXL inhibition synergistically reduces tumor growth and metastasis in xenograft models. Altogether, extracellular proteomic rewiring through reduced RTK shedding represents a surprising mechanism for bypass signaling in cancer drug resistance.

    展开 收起
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test