揭示节食导致线虫寿命延长的分子机制
3月8日,国际学术期刊Cell Metabolism 发表了中国科学院上海生命科学研究院计算生物学伙伴研究所韩敬东研究组的论文。该研究揭示了节食导致线虫寿命延长的分子机制。


3月8日,国际学术期刊Cell Metabolism 发表了中国科学院上海生命科学研究院计算生物学伙伴研究所韩敬东研究组的论文A Systems Approach to Reverse Engineer Lifespan Extension by Dietary Restriction。该研究揭示了节食导致线虫寿命延长的分子机制。


韩敬东团队利用无偏的系统生物学方法研究秀丽隐杆线虫的节食调控网络,发现了三个转录调控模块,最终通过对这三个模块同时进行遗传学干扰,得到了对节食的延寿效应不敏感的寿命超长的线虫。

众所周知,衰老关乎人类的健康和寿命。随着生物学知识的积累以及现代生物技术的发展,关于衰老的研究得到了更多的重视,也达到了前所未有的深度。节食,作为在多个物种中可以延长寿命的重要手段,其分子机制的研究是衰老研究的一个经典范式。研究表明,不少与营养感知和应激反应相关的因子和信号通路均参与或调控了节食导致的延寿现象,然而很少有单一因子的遗传学干扰可以完全涵盖节食所带来的有益影响。更进一步的,这些调控因子和信号通路是介导了节食反应的不同侧面,还是它们在不同的阶段起作用,又或者它们之间还有相互作用,这些都尚属未知。韩敬东研究组的工作首先产生了线虫在两种节食方案下以及对照组的时间序列表达谱数据,并基于该表达谱分析发现,节食的早期和晚期响应分别与代谢和细胞周期/DNA损伤有关。研究者接着采用全新的反向工程的策略整合新的转录组与公共数据库中遗传干扰后的转录组数据,构建了节食响应的网络模型。该模型包含三个主要模块,与之相应的是不同的调控因子簇以及不同时期的节食响应。

接下来,研究者通过遗传学干扰这些调控因子来调节对应的模块,发现当越多的模块被调节时,对照组喂养下线虫的转录组越趋同于节食喂养下的情况。另外,当三个模块均被遗传干扰时,线虫的寿命将会极大延长,平均寿命从不到20天延长到50余天,并且节食也不会再对该类线虫有效。这些结果提示在三个模块的同时干扰可以完全涵盖节食的有益影响。上述结果和动态模拟的结果相结合,提示模块之间存在的大量正反馈环使得通过遗传学干扰完全模拟节食的响应成为可能。这项研究从系统生物学的角度揭示了节食调节衰老的分子机制,并为衰老干预策略提供了新概念,即节食依赖于轻微的多模块协同扰动,而轻微的多模块协同扰动远优于单模块靶向的扰动,只有通过多模块协同扰动才能收获节食的长寿功效。

该研究得到了国家自然科学基金、中科院、科技部以及美国国立卫生研究院等项目资助。

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  • A Systems Approach to Reverse Engineer Lifespan Extension by Dietary Restriction

    Dietary restriction (DR) is the most powerful natural means to extend lifespan. Although several genes can mediate responses to alternate DR regimens, no single genetic intervention has recapitulated the full effects of DR, and no unified system is known for different DR regimens. Here we obtain temporally resolved transcriptomes during calorie restriction and intermittent fasting in Caenorhabditis elegans and find that early and late responses involve metabolism and cell cycle/DNA damage, respectively. We uncover three network modules of DR regulators by their target specificity. By genetic manipulations of nodes representing discrete modules, we induce transcriptomes that progressively resemble DR as multiple nodes are perturbed. Targeting all three nodes simultaneously results in extremely long-lived animals that are refractory to DR. These results and dynamic simulations demonstrate that extensive feedback controls among regulators may be leveraged to drive the regulatory circuitry to a younger steady state, recapitulating the full effect of DR.

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