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NK细胞——照亮癌症免疫疗法(附临床试验、相关公司进展一览)

2016/03/19 来源:生物探索
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导读
近两年,投资者对NK细胞癌症免疫疗法的兴趣不断增长,去年7月,专注于NK细胞研究的NantKwest IPO募得2.6亿美元;同时,一大批公司和机构将目光投向了这一领域。


1月11日,法国Innate Pharma公司宣布与赛诺菲达成价值4.51亿美元的研究合作和授权协议,共同开发双特异性抗体,推进NK细胞免疫疗法。近两年,投资者对NK细胞癌症免疫疗法的兴趣不断增长,去年7月,专注于NK细胞研究的NantKwest IPO募得2.6亿美元;同时,一大批公司和机构将目光投向了这一领域(如下图)。


NK细胞免疫疗法的研究热潮部分是源于T细胞检查点抑制剂的成功,相关的抗体已经用于黑色素瘤、肺癌和肾癌的治疗。NK细胞属于先天免疫系统,拥有一定的优势。与T细胞不同,在杀死肿瘤细胞前,NK细胞不需要肿瘤特异性识别或者克隆扩增。到目前为止,人体试验并未显示检查点抑制剂疗法会引起的严重autoimmune-like副作用,或者CAR-T疗法会引起的细胞因子释放综合征。不过,科学家们依然对NK疗法治疗实体瘤的能力以及单独治疗的长期效益表示怀疑。

NK细胞如何发挥作用

NK细胞是一种有效的“杀手”,但其细胞毒性作用受细胞表面上大量受体的控制。抑制受体(KIR是非常重要的一种,killer immunoglobulin-like receptor)能够识别几乎所有有核细胞上的主要组织相容性复合体(MHC)I类分子,阻止NK细胞的激活。这种Self-Tolerance机制能够防止潜在的宿主细胞杀伤。要想发挥攻击作用,NK细胞必须首先被激活,这往往发生在NK细胞遇到缺乏MHC I类分子的细胞时;而通常病原体或肿瘤细胞中的I类MHC的表达会下调。

NK细胞抗癌疗法部分公司开发进展

2002年,科学家们首次发现NK细胞能够大大增强肿瘤杀伤。研究结果表明,接受I类KIR-MHC错配(mismatched)骨髓移植的急性骨髓性白血病患者五年无复发存活率达到100%,而接受I类KIR-MHC匹配(matched)骨髓移植的患者五年无复发存活率只有25%。不久后,一些公司开始致力于开发相关的疗法复制上述研究中的结果,推动NK细胞在肿瘤学中的应用。

Innate Pharma

2007年,Innate Pharma开始了抗KIR单抗在血液恶性肿瘤中的试验。2011年,BMS从Innate获得了抗KIR单抗lirilumab的许可。目前,BMS正在进行lirilumab针对血癌和实体瘤的六种组合疗法试验,大部分是与其它免疫疗法联合。同时,Innate Pharma已经完成了该药单独治疗急性髓系白血病(AML)的试验,相关数据有望在今年下半年公布。

目前为止,抗KIR抗体显示了良好的安全性。然而,抗KIR疗法一个潜在限制是,它可能会自相矛盾地阻碍NK细胞的激活。研究发现,lirilumab连续抑制KIR会阻止NK细胞的“武装”,让其产生“惰性”,失去杀伤能力。Innate Pharma单方治疗AML的临床试验中一部分是lirilumab间断给药,另一部分是连续给药。此外,Innate Pharma还在与阿斯利康共同进行靶向另一个抑制受体的monalizumab的2期临床试验。

赛诺菲与Innate Pharma合作开发的是靶向NK细胞激活受体的双特异性抗体。其中一个抗原-结合片段是靶向NK特异性激活受体NKp46,另一个片段是靶向肿瘤抗原。这将拉近激活的NK细胞与癌细胞间的距离。这一原理与安进获批的双特异性抗体Blincyto (blinatumomab,借助的是T细胞)相似。Innate Pharma CSO Nicolai Wagtmann认为,双抗刺激NK细胞可能会带来更好的效果,因为它即便在非常高的剂量下也不会产生细胞因子风暴。

Affimed Therapeutics

除Innate Pharma外,德国的Affimed Therapeutics公司也在开发一种不同的双特异性抗体,即AFM13;它的一个片段是靶向NK细胞表达的受体CD16 (FcγRIII),另一半片段是靶向肿瘤抗原。结合CD16触发NK细胞的肿瘤杀伤作用是通过抗体依赖的细胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity ,ADCC),这是一种重要的NK细胞效应机制。目前,AFM13开发处于2期临床阶段。

NantKwest

自2002年以来,NantKwest已经利用NK-92来源的细胞治疗了约50名癌症患者,并取得了一些持久缓解。NK-92最初来源于NK淋巴瘤患者的血液,该细胞系不表达KIRs。不知为何,大部分患者不排斥这种细胞。NantKwest通过装上一个CAR对NK92进行了改造,很快将针对胶质母细胞瘤进行试验。

NantKwest的CSO Hans Klingemann认为,相比T细胞,NK细胞是更好的CAR载体,因为NK细胞不会存在数月或数年,也不会产生如B细胞耗尽一样的副作用。此外,NK细胞可通过多种方式杀死肿瘤,包括通过细胞因子激活的DC细胞间接刺激T细胞响应。NK-92目前主要暴露的缺点是生存期较短,从而需要频繁注射,且目前还未经大型随机试验验证。

未来发展方向

事实上,NK细胞大多数存活时间很短,且肿瘤可以通过分泌像IL-10 和TGFβ一样的细胞因子,或者使 NK细胞激活受体的可溶性配体脱落等方式使其失活。抑制KIR的一个亚型对激活NK细胞来说是远远不够的,抗体鸡尾酒疗法可能是产生更好疗效的必要选择。同时,尽管NK细胞对早期抗肿瘤免疫反应非常重要,但是在对抗实体瘤方面依然是很大的难题。免疫学家Kerry Campbel表示,T细胞也必须被动员起来。

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