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PNAS:新型抗流感病毒药物

2016/03/17 来源:生物探索
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导读
在PNAS最新在线报导的研究发现在一个典型的核酸内切酶抑制剂(L-742001)存在下反复传代培养流感病毒并不会导致耐药菌株的发展。


流感病毒复制有容易出错的特性,可以迅速产生耐药性选择的点突变,会严重损害流感治疗的有效性。在流感病毒异三聚体复制结构内的核酸内切酶域是必不可少的,它处理寄主的mRNA前体作为病毒mRNA引物,对于流感药物的发现是一个有吸引力的靶点。对于设计合适的抑制剂和优先选择不太会导致临床相关耐药抗性突变的候选药物时,了解潜在抑制剂的耐药性的结构基础很重要。

在PNAS最新在线报导的研究文章中用一个典型的核酸内切酶抑制剂(L-742001),在细胞培养和病毒生长的小鼠模型中,运用诱导突变来选择抗性突变和研究观察到的抗性的结构和功能的基础。研究发现在L-742001存在下反复传代培养流感病毒并不会导致耐药菌株的发展。只能通过随机突变策略创造诱导点突变做到对L-742001敏感性降低。这些突变涉及核酸内切酶的活性位点,影响抑制剂的结合。包含突变的工程病毒在体内和体外都显示了对L-742001的抗性。

运用分离的野生型和突变的内切酶域,研究人员运用动力学、结合抑制剂和晶体学特征找到了引起抗L-742001的最重要的两个突变是F105S和E119D。F105S是最少催化活性受损的酶,与其缺乏与在活性位点的单核苷作用一致。E119D产生最小活性的酶,无法有效进行与天冬氨酸的置换。但尽管E119D在细胞和小鼠体内病毒复制的感染实验中有最低的滴度,这两个突变都有远低于预期的影响。在感染期间,两个突变当选择性地与抑制剂结合时,明显允许病毒复制的适当催化活性。

这项研究证实了核酸内切酶域是治疗流感的一种优良的药物靶标,有助于急需的流感治疗的新药开发,为研制一种新型的减少临床酶抑制剂耐药病毒株的流感治疗药物奠定了基础。尽管能够合成抗药性的病毒,但在经过10次传代后都不太可能针对L-742,001产生野生型的病毒的抗性突变。这是非常令人鼓舞的。
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