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Science:筛选到靶向肿瘤干细胞的转化药物

2016/03/12 来源:生物探索
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导读
本期Science中Pattabiraman等人筛选到诱导肿瘤起始细胞的表型发生改变的化合物,通常称为间叶细胞到上皮细胞的转换,让肿瘤起始细胞失去起始能力。


本期Science中Pattabiraman等人筛选到诱导肿瘤起始细胞的表型发生改变的化合物,通常称为间叶细胞到上皮细胞的转换,让肿瘤起始细胞失去起始能力。

固体肿瘤已被假设为包含提供肿瘤生长和恶化的高侵袭性的细胞的子集。本研究是搜寻选择性杀死或削弱这些肿瘤起始细胞的恶性特质(以前被称为“肿瘤干细胞”)。Pattabiraman等人推测化合物诱导肿瘤起始细胞的表型发生改变,通常称为间叶细胞到上皮细胞的转换,让肿瘤起始细胞失去起始能力。事实上,药物激活蛋白酶A信号通路引发肿瘤起始细胞的上皮化再编程,导致细胞获得更良性的上皮化表型。

背景介绍

肿瘤起始细胞由于其高抗常规化疗和具有。肿瘤的起始能力,近年来已成癌症治疗的重要靶标。虽然它们的发生模式和生物属性已在多种癌症中进行探讨,我们对肿瘤起始稀薄的生物学理解仍然是肤浅的。上皮细胞到间质细胞的转换是一种细胞的生物程序,可以赋予正常和肿瘤的上皮细胞以间质细胞的属性,让两者都获得类似干细胞的特性。在癌细胞的状况下,进入更多的间质状态与对多种常规化疗药物的高抗性相关。上皮细胞到间质细胞的转换程序和肿瘤起始细胞状态之间的联系,为运用以间质癌细胞而不是上皮细胞为靶标,努力消除肿瘤起始细胞的试剂开发药物提供了机会。cAMP是通过多个效应因子起细胞内信号传输作用的第二信使。其中研究最多的是蛋白激酶A(PKA)。这项研究探讨了PKA在决定乳腺上皮细胞是上皮属性还是间质属性中起决定性作用,并在信号途径中影响转化了的细胞的肿瘤起始能力。

理论基础

至少有两种方法可以以间质属性的肿瘤起始细胞为靶向。一个策略是之前用过的,开发对肿瘤起始细胞有特定的或倾向性的细胞毒性的试剂。在现在的研究中用的是另一种策略,诱发间质细胞转化成上皮细胞。这个诱导的分化能够触发细胞退出间质细胞肿瘤起始状态进入表皮的非干细胞属性。原则上,这种转变将使细胞更容易接受传统的细胞毒性治疗,从而减少转移和临床复发的可能性。

结果

为了在乳腺细胞中鉴定能诱导间质细胞到上皮细胞的转换的试剂。研究人员对能激活转录因子CDH1(编码关键的上皮蛋白E-cadherin)的化合物进行筛选。通过这个筛选,激活腺苷酸环化酶的化合物(霍乱毒素, CTx 和 forskolin, Fsk)被鉴定为诱导上皮状态的重要诱导物。研究人员发现用CTx 和Fsk处理的间质细胞分化为良性上皮的衍生物,失去了它们有效起始肿瘤的能力,在体外更易接受传统化疗药物的治疗。进一步的研究发现,这些药物提高细胞内的cAMP的水平,然后激活PKA。 PHF2,组蛋白H3,一个组蛋白,是H3乙酰化赖氨酸9(H3K9)组蛋白去甲基化酶和PKA的底物,在cAMP诱导间质细胞到上皮细胞的转换中是必须的。通过研究PKA活化后,PHF2在基因组中占据的位置和细胞的表观状态,该研究确定促进上皮基因的去甲基化和去抑制,最终有助于上皮细胞状态的获得。


结论

该研究的结论是PKA通过保持上皮细胞状态和防止或逆转上上皮细胞到间质细胞的转变,来参与肿瘤起始细胞的分化。该研究为以肿瘤起始细胞为靶标提供了一个新方向。研究人员建议药物诱导的这些细胞的表观遗传重编程可以促进其分化为上皮细胞的状态,并增加其对传统化疗药物的敏感性。

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