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Cell揭示心脏发育中对基因组全局调控的转录因子

2016/03/05 来源:生物探索
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导读
在本期的Cell中报导了TBX5 和NKX2-5对基因组广泛和复杂的相互作用,并发现锌指蛋白因子TF GATA4协调控制心脏的基因表达、分化和形态。


尽管生化方面的研究建议,转录因子通过占据位点或获得性功能结合DNA起作用。但发育重要的转录因子和它们基因组的结构之间的作用,还没有在一个广泛的规模或是充分的细节上进行探索。异型转录因子作用的性质和重要性是没有被完全了解。

转录因子T-box TF TBX5 和同源的TF NKX2-5在心脏的发育中起调节作用。TBX5 和NKX2-5可以相互作用,它们在体外可以协同对报告基因其作用,有共同活化靶基因的潜能。在人类中TBX5 或者NKX2-5突变会引起先天性心脏缺陷。同样锌指蛋白转录因子基因GATA4突变也会导致心脏缺陷,GATA4被认为是TBX5 和NKX2-5的功能伴侣。

对TBX5 , NKX2-5, GATA4协同作用机制的了解,将促进对先天性心脏病的理解以及对于心脏再生的发展策略。另外也有助于理解异型转录因子相互作用的基本原则。


在本期的Cell中报导了TBX5 和NKX2-5对基因组广泛和复杂的相互作用,并发现锌指蛋白因子TF GATA4协调控制心脏的基因表达、分化和形态。研究发现TBX5 、NKX2-5和GATA4合作的功能跨越整个基因组,参与复杂和动态的转录因子调控网络,调控在心脏祖细胞扩展和心脏分化中必须基因的表达。这种合作的相互作用依赖于这三个转录因子的相互结合。

研究结果也发现在缺乏TBX5 或NKX2-5时,剩余的转录因子分配到基因组的位点促进基因表达。因此相互依存的异型转录因子相结合可以防止转录因子结合在不恰当的位点。这种再分配依赖于新基因和蛋白质相互作用的建立,能够诱导异位基因的激活。这种复杂的相互依存的结合机制揭示了严格调控的转录因子分布在基因组,可能是先天性心脏缺陷基因表达失调的机理,为异型转录因子调节的分化描述了结合方式。

TBX5 和NKX2-5与基因组的作用是由优先序列决定的,这由它们原子水平的结合到DNA的共同结晶结构所支持。结构揭示了DNA直接和这两个因子作用导致了DNA的弯曲。这描绘了哺乳动物分化通过异型转录因子调控的分子和基因组模式来调控。这种基因调节网络的控制模式可能也在其它的异型转录因子中起作用造成组织特异性的基因表达。

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