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肿瘤生长的关键:细胞竞争

2016/03/06 来源:生物通
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导读
最近,有研究人员证明,肿瘤可通过对邻近的健康组织产生不利影响,而为自身的生长提供空间。这种现象的机制,为癌症治疗提出了一种强大的新方法。


最近,有研究人员证明,肿瘤可通过对邻近的健康组织产生不利影响,而为自身的生长提供空间。这种现象的机制,为癌症治疗提出了一种强大的新方法。

不受控制的增殖是癌细胞的主要标志,但是越来越明显的是,肿瘤的生长受到与周围细胞相互作用的影响。在某些情况下,相邻细胞可刺激或抑制肿瘤的生长,但目前还不清楚肿瘤是否相互地影响周围的正常细胞。

一种提议是,正在生长的肿瘤可杀死周围的宿主组织,从而为自己提供空间。这一建议是基于在果蝇中观察到的细胞竞争(Cell competition)现象,在这个现象中,野生型细胞杀死相邻的含有害突变的细胞,作为一种质量控制形式,来保持适当的组织功能。反过来,野生型细胞可被某些获得致癌突变的细胞(所谓的supercompetitor细胞)杀死。

现在,剑桥大学Gurdon研究所的Eugenia Piddini’s研究团队在《Current Biology》发表的一项研究中证实,细胞竞争实际上在肿瘤生长过程中起着至关重要的作用,特别是在果蝇成虫的后肠。

果蝇中肠特别适合用于研究细胞竞争在肿瘤形成中的作用,因为它酷似哺乳动物肠道,具有很高的细胞周转率,并不断产生分化细胞的肠道干细胞(ISCS)。重要的是,与大肠癌相关的哺乳动物致癌基因的果蝇同源基因发生突变,如结肠腺瘤性息肉病(Apc)基因,可引起果蝇肠道肿瘤。此外,Piddini研究小组先前已表明,细胞竞争在这个组织中发挥主要作用,从而使健康细胞可杀死变弱细胞。

Apc基因突变可高度激活Wnt信号通路,从而导致成年果蝇中肠中良性肿瘤(即腺瘤)的增生和形成。所以Piddini研究团队通过成年果蝇中肠后部的体细胞重组,诱导APC−/−ISCS,发现来自于这些突变ISCs的克隆,均大于对照野生型克隆,并形成突入肠道的瘤状结构。

为了确定这些腺瘤细胞是否诱导细胞竞争,研究人员通过检测caspase的激活,测量了邻近组织的细胞凋亡。虽然凋亡细胞随机分布在控制的肠道内,但是在APC−/−腺瘤周围的凋亡细胞数量增加了四倍,从而明确地表明,生长中的腺瘤可通过细胞凋亡除去周围的宿主细胞。

引人注目的是,研究人员发现,生长在中肠(含有APC?/?腺瘤)的野生型克隆,大小是生长在基因相同的野生型肠道的对照克隆的四分之一,随着时间的推移,它们的数量急剧下降。因此,APC−/−腺瘤似乎作为supercompetitor细胞,用细胞竞争来杀死周围的宿主组织。

Piddini认为,这一发现可能有助于解释肿瘤病理学的一个重要方面。她在一份新闻稿中说:“我们知道,随着肿瘤在体内扩散或转移,它会导致器官衰竭。我们的研究结果指出了一个可能的解释:如果肿瘤杀死周围的细胞,这时候就没有足够的健康细胞供器官继续发挥功能。”

作者接下来测试了“抑制野生型肠细胞的细胞凋亡,是否将通过细胞竞争而防止其消除”。在克隆诱导后,他们在整个后肠中表达两种不同的凋亡抑制剂,在祖细胞和分化细胞中,结果野生型克隆的生长完全恢复。值得注意的是,腺瘤的生长同时降低到一个点,在这个点上APC−/−克隆与野生型克隆大小相同。因此,细胞竞争是成年果蝇中肠中APC−/−腺瘤增生所必需的。

鉴于其在调节细胞增殖和细胞死亡中的作用,包括在果蝇肠道,Jun N末端激酶(JNK)信号通路可能参与肿瘤诱导的细胞竞争;这可通过观察含有APC−/−腺瘤的肠道(而不是对照野生型或APC−/+杂合肠道)中的JNK活化,而得以证实。这种JNK超活化发生在腺瘤及周围细胞中。当整个肠道上皮细胞中的JNK信号通路被抑制时,野生型克隆大小恢复,APC−/−腺瘤的生长受到明显的抑制。选择性地抑制APC−/−细胞或正常组织中的JNK信号表明,这种途径是前者增殖和后者通过细胞竞争而消除所必需的。

这些结果指出了一种新的癌症治疗替代策略,将重点从试图杀死肿瘤细胞,转移到通过阻止细胞凋亡而使周围宿主组织保持存活。Piddini说:“这听起来有悖常理,不鼓励细胞死亡,这就意味着你不攻击肿瘤本身。”然而,这应该有助于阻止(或至少延迟)导致癌症致死的器官衰竭。一种更强大的方法可能是破坏JNK信号,因为这将同时抑制肿瘤细胞的生长,同时防止健康细胞损失以及肿瘤诱导的细胞竞争。”

关于细胞竞争,2012年9月,来自西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的科学家们揭示了细胞水平上的自然选择是如何发生的,以及机体的组织和器官如何保留最好的细胞,以抵御疾病的攻击。相关结果公布在Cell Reports杂志。2014年6月,有研究提出,细胞之间的竞争可以防止癌症。

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