施一公院士PNAS发布蛋白酶体研究新成果
生物通/何嫱 · 2016/03/03
来自清华大学、中国农业科学院、哈佛医学院的研究人员,采用单颗粒冷冻电子显微镜解析了酵母内源性26S蛋白酶体(proteasome)的结构,揭示出了两种主要的构象状态。这些研究成果发布在2月29日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。


来自清华大学、中国农业科学院、哈佛医学院的研究人员,采用单颗粒冷冻电子显微镜解析了酵母内源性26S蛋白酶体(proteasome)的结构,揭示出了两种主要的构象状态。这些研究成果发布在2月29日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

清华大学生命科学学院的施一公(Yigong Shi)教授与王丰(Feng Wang)博士是这篇论文的共同通讯作者。施一公研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制,集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。回国后施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了多篇论文,同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。2013年施一公当选为中科院院士。

26S蛋白酶体是真核细胞内负责蛋白质降解的主要分子机器,通过特异性降解目的蛋白,几乎参与了生物体的绝大多数生命活动。26S蛋白酶体在结构上可分为19S调节颗粒和20S核心颗粒两部分。19S调节颗粒负责识别带有泛素链标记的蛋白质底物对其进行去折叠,并最终将去折叠的蛋白质底物传送至20S核心颗粒中进行降解。由于26S蛋白酶体的结构组成复杂,分子量十分巨大,其三维结构的研究进展曾经十分缓慢,严重阻碍了人们对其结构和功能的了解。近年来,随着X射线技术领域对大分子复合物结构解析的经验累积和冷冻电镜技术领域的技术革命,26S蛋白酶体三维结构解析取得了飞速的发展。

在这篇文章中研究人员称采用单颗粒冷冻电子显微镜(cryo-EM)获得了酿酒酵母内源性26S蛋白酶体的结构,分辨率为4.6—6.3埃(Å)。cryo-EM图像的细微特性使得他们构建出了19S调节颗粒中18个亚基和20S核心颗粒中28个亚基的模型。蛋白酶体结构显示出两种不同的构象状态,他们将之命名为M1和M2,分别对应以往报道存在ATP-γS和ATP的情况下纯化出的蛋白酶体状态。这些构象也与存在及缺乏内源性底物时蛋白酶体的状态相对应。结构引导的生物化学分析揭示,在组装盖子时Rpn11去泛素化酶活性增高。这些结构为了解蛋白酶体的功能机制奠定了分子基础。

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  • Structure of an endogenous yeast 26S proteasome reveals two major conformational states

    The eukaryotic proteasome mediates degradation of polyubiquitinated proteins. Here we report the single-particle cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of the endogenous 26S proteasome from Saccharomyces cerevisiae at 4.6- to 6.3-Å resolution. The fine features of the cryo-EM maps allow modeling of 18 subunits in the regulatory particle and 28 in the core particle. The proteasome exhibits two distinct conformational states, designated M1 and M2, which correspond to those reported previously for the proteasome purified in the presence of ATP-γS and ATP, respectively. These conformations also correspond to those of the proteasome in the presence and absence of exogenous substrate. Structure-guided biochemical analysis reveals enhanced deubiquitylating enzyme activity of Rpn11 upon assembly of the lid. Our structures serve as a molecular basis for mechanistic understanding of proteasome function.

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