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Nature Commun:总是饿?怪激素喽

2016/03/02 来源:生物探索
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导读
正餐之后,再面对香浓诱人、入口绵软的蛋糕甜食,你能够坚定不移的拒绝吗?如果你无视肥胖的肚子开始“缴枪弃械”般大块朵颐,也许不仅仅是缺乏意志力那么简单。最新研究发现,大脑存在关键机制,调控饥饿相关激素的分泌,打开我们不能停止吃的欲望。


正餐之后,再面对香浓诱人、入口绵软的蛋糕甜食,你能够坚定不移的拒绝吗?如果你无视肥胖的肚子开始“缴枪弃械”般大块朵颐,也许不仅仅是缺乏意志力那么简单。最新研究发现,大脑存在关键机制,调控饥饿相关激素的分泌,打开我们不能停止吃的欲望。

在具体阐述这一关键“开关”之前,先来普及下两个在调节食欲、体重平衡中起着重要作用的激素——胃促生长素(ghrelin)和瘦素(leptin)。

越胖,瘦素越多!瘦素抵抗:加剧对美食的渴望

胃促生长素由胃内分泌细胞分泌进入血液循环,具有增强食欲、减少脂肪利用、增加体重的作用。而瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素,能够作用于下丘脑的代谢调节中枢,与瘦素受体结合进行信号转导,实现抑制食欲、加速能力消耗、抑制脂肪合成的功能。

所以,一直以来,科学家们认为肥胖可能是由于缺乏足够的瘦素。当瘦素达不到标准水平,肥胖的人无法获得抑制食欲的信号,从而导致了恶性循环。但是现在,越来越多的研究表明,肥胖的人体内也会分泌瘦素。事实上,越胖,瘦素越多。

那么,为什么还会出现肥胖呢?这是因为高水平的瘦素会反过来负调控,导致瘦素抵抗(leptin-resistant)出现,即身体对瘦素不再敏感。

什么是瘦素抵抗呢?正常情况下,当人体补充足够的食物后,脂肪含量的增加会促进瘦素分泌、浓度上升。瘦素作用于下丘脑,与受体结合,产生吃饱的信号,从而降低食欲,减少能量摄取,促进能量消耗。而肥胖的人体内瘦素水平不低,反而高于正常水平,造成负调控,导致瘦素受体水平下调或者受体后信号通路受阻,从而使得饱食的信号无法传递。最终使得大脑认定身体仍然处于饥饿状态。这种饥饿信号会让大脑传递摄取能力的需求,煽动更多对高脂肪、高糖类食物的渴望。

通常,瘦素会通过降低大脑多巴胺的释放,抑制食物带来的愉悦和满足,从而降低食欲。但是,如果出现瘦素抵抗,食物永远不会失去美妙的滋味。所以,肥胖的人并不是那么容易就能够合理控制饮食的。

分子开关:调控瘦素信号传递

目前,JAK-STAT途径被认为是介导瘦素信号传递的主要途径。瘦素本身不具备酪氨酸激酶活性,但可通过偶联和激活JAK激酶转录因子STAT3 而实现信号转导。来自于德国环境健康研究中心、慕尼黑工业大学、德国糖尿病研究中心的研究团队近期发表了最新突破,解析了调控瘦素抵抗机制的又一关键分子“开关”。

他们证实,组蛋白脱乙酰酶(HDAC5)影响激素的分泌。瘦素抵抗会导致这一关键酶表达量下调。值得注意的是,激活激素能逆转这一影响,从而达到减肥的效果。相关研究成果发表于Nature子刊《Nature Communications》。

瘦素抵抗问题的解决是恢复正常体重、降低与肥胖相关疾病风险的关键。而HDAC5是联络大脑脂肪组织和饥饿中心的关键酶。最新研究证实,HDAC5酶会促使转录因子STAT3脱去乙酰基,进一步磷酸化激活,从而转移至细胞核,启动下游信号传递、抑制食欲。反过来,如果HDAC5被抑制,STAT3以乙酰化模式累积,导致瘦素信号通路从而被关闭,最终抑制饱的感觉。该研究首次描述了两个分子的直接互作。

研究人员表示,这一研究有利于解释肥胖的分子机理,并有望为减肥药物的研发提供新的靶点。

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