Science解密为啥免疫系统可以耐受食物
2016/02/24
在2月19日的Science上Kim等研究人员证明食物抗原在小肠里触发一个调节性T细胞(Treg)产生抑制对食物的免疫反应,这些调节型T细胞的表型和功能,和在结肠里抑制共生微生物免疫反应的那些细胞不同。


肠胃道免疫系统(肠相关淋巴组织)具有独特的能力来区分无害的和有潜在危险的材料。它可以在对食物和共生生物抗原容忍的同时,提高对病原微生物和毒素的保护性反应。由于外源抗原的数量庞大:源于食物(每天大于100克蛋白)肠道共生微生物(约100兆,10倍于人体细胞数),让这成为一个挑战。如果免疫力和耐受性之间这种微妙的平衡出现功能障碍可导致如食品过敏、自身免疫性疾病和感染。在2月19日的Science上Kim等研究人员证明食物抗原在小肠里触发一个调节性T细胞(Treg)产生抑制对食物的免疫反应,这些调节型T细胞的表型和功能,和在结肠里抑制共生微生物免疫反应的那些细胞不同。

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调节性T细胞的作用

持续的口服低量外源抗原诱导局部和全身免疫低反应的现象叫做“口服耐受性”。调节性T细胞对于这种耐受性很关键。它们通过转录因子Foxp3的表达控制病源的免疫反应。胸腺衍生的调节性T细胞对于维持自我免疫耐受和免疫动态平衡是必不可少的。然而Foxp3也可以在应对外来抗原的常规T细胞表达。外周调节性T细胞(pTreg)控制炎症部位尤其是粘膜表面的免疫反应,与表面标记神经纤毛蛋白-1降低表达的t Treg 不同。尽管实验抗原诱导pTreg细胞产生,而日常饮食对这些细胞的影响在这篇研究之前还是未知的。

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食物抗原引起小肠pTreg细胞的产生

为了将食物抗原的影响和微生物菌群的影响分开,Kim等人用缺乏食物抗原的基础氨基酸膳食饲喂无菌小鼠,将他们与有食物抗原的无菌小鼠和有肠道菌群没有病原菌的小鼠做比较。在无菌小鼠或是有肠道菌群的小鼠中去除膳食抗原,都导致抗原引起的在小肠组织中CD4+T细胞的下降。pTreg细胞在有肠道菌群的小肠的固有层很丰富,但在无菌小鼠中减少。在无菌小鼠中食物抗原的去除导致小肠中pTreg细胞的额外消耗,这表明食物抗原引起小肠pTreg细胞的产生,而微生物在结肠中引起pTreg细胞的生成。

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pTreg细胞响应过程的机理

Kim等人发现pTreg细胞响应与食物抗原或肠道菌群产生,可以由一个转录因子维甲酸相关孤儿受体RORγt的存在而区分。通过使用无菌小鼠或对普通小鼠施加抗生素去除肠道菌群会降低RORγt+ pTreg细胞,在有肠道菌群的小鼠中饲喂没有食物抗原的膳食会降低RORγt- pTreg细胞。因为pTreg细胞数量的减少可能是由耐受性的抗原呈递细胞(如树突状细胞)的减少导致的。Kim等分析了无食物抗原的小鼠小肠中的树突状细胞亚群。树突状细胞(CD103+CD11b+)刺激pTreg细胞减少40%,这显示了pTreg细胞对食物抗原所起的作用。然而哪些因子调节pTreg细胞仍然有待阐明。

因为无食物抗原小鼠在转成正常饲料后没有肠道病理学。Kim等人用两个不同的实验模型来分析食物抗原如何诱导pTreg细胞调整免疫反应。会对卵清蛋白应答的转基因CD4+ T细胞在动物喂食卵清蛋白前,被导入到无食物抗原小鼠、无菌小鼠或是有肠道菌群的小鼠中。在无食物抗原的小鼠中,卵清蛋白引起了特异性CD4+ T细胞的增殖和小肠中卵清蛋白特异性pTreg细胞产生的抑制。在肠系膜淋巴结中而不是在脾脏中,也观察到了这种局部的而不是系统化的耐受缺失。对无食物抗原的小鼠喂食卵清蛋白更容易过敏,引发严重的腹泻和促进产生针对卵清蛋白的免疫球蛋白,提示食物抗原诱导的pTreg细胞有助于控制过敏。


这些数据在一起表明,食物成分诱导小肠中的RORγt- pTreg细胞产生。这些细胞似乎有助于控制局部T辅助细胞反应。根据实验条件的不同,肠道菌群诱导的RORγt+ pTreg细胞的表型和功能也不同。继续研究食物抗原诱导的pTreg细胞的表达谱将会是非常有意思的内容。比如它们是否表达T细胞系或组织特异性的转录因子?这将对它们的产生、维持和功能做出解释。理解人类免疫系统对食物的耐受机理会有助于了解食物过敏等人类疾病。

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