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儿童癌症:一份家族的“遗产”

2016/02/21 来源:中国科学报/红枫
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导读
一个年轻的家庭里有两个癌症病例。故事发生在美国儿科肿瘤医生Michael Walsh在圣朱迪儿童研究医院照料一名男孩时,这名男孩并未对标准疗法产生预期反应,表明他罹患的白血病类型非常罕见。疑虑之下,Walsh询问了该家庭的病史,他非常震惊地了解到,这名男孩的父亲两三年前在31岁时死于脑癌。

肿瘤学家希望,至少一些关于先天癌症风险的新发现能够带来更好的治疗方法。

8岁的Claudia被诊断出罹患软组织癌,她的母亲Amanda Seymour了解到,该病及其甲状腺疾病家族历史与一个基因突变有关。

图片来源:Jeff Haller和Meggan Haller

一个年轻的家庭里有两个癌症病例,这或者是运气太坏,或者是有着更深层次的联系。故事发生在美国田纳西州年轻的儿科肿瘤医生Michael Walsh在圣朱迪儿童研究医院照料一名男孩时,这名男孩并未对标准疗法产生预期反应,表明他罹患的白血病类型非常罕见。疑虑之下,Walsh询问了该家庭的病史,他非常震惊地了解到,这名男孩的父亲两三年前在31岁时死于脑癌。

Walsh对孩子进行了皮肤活体组织检查,并联系了得克萨斯州休斯顿安德森癌症研究中心,孩子的父亲曾在那里接受治疗。他从那里跟踪到了该机构库存的这名父亲的脑部非癌变组织。父子正常细胞DNA测序表明,一个有缺陷的基因P53产生了隔代相传。对DNA修复极为关键的基因P53是臭名昭著的致癌因子。该基因突变会导致李-佛美尼症候群,使很多人倾向于罹患各种儿科和成人癌症。然而,这名男孩的败血症种类却不在该名单之中。“是这个因素导致男孩罹患癌症吗?”现在纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心工作的Walsh仍然感到好奇,“感觉像是如此……但是我们也不敢确定。”

现在,对年轻癌症患者DNA进行的深入研究表明,相当多的儿童癌症可能根植于遗传基因,或是这些基因遍及到每个细胞后造成的突变,而不是出生后不断累积以及让细胞变得有害的反常基因事件。

难以发现

儿科治疗生存率的上升被认为是更广泛的“抗癌战争”的闪亮一笔,但是其中绝大多数的成功案例仅包括最普通的儿童白血病与未扩散的固体肿瘤。在很多儿科癌症中,生存率已经趋于平稳。“我们的确需要用新技术和新生物视角提高治愈率。”密歇根大学和莫特儿童医院儿科肿瘤专家Rajen Mody说。

认为这种DNA蕴藏着答案是有一定原因的。医生通常认为癌症的触手会通过被感染的儿童在家族中蔓延。Mody是首批探索先天突变的研究人员之一。2011年,他认识了密歇根大学病理学家Arul Chinnaiyan,后者当时正在探索在成年人癌症患者中进行基因测序的一种新方法。Chinnaiyan把患有前列腺癌的男性肿瘤DNA测序及其正常细胞DNA相对比,探索是否可以借此深入了解患者的疾病。Mody希望对儿科患者进行同样的分析。“现在时机已经来了,让我们试试这种方法吧。”他告诉Chinnaiyan。

他们招募了102名青少年患者,其中大多数符合Mody看到的典型病例:这些儿童或青少年的癌症已经扩散,而且这些疾病不能对标准疗法产生反应。这些青少年平均年龄为10岁半,该团队对每名患者投资5000美元检测了他们的“外显子组”——在癌症细胞和健康细胞中制造蛋白的DNA。Mody等人去年9月在发表于《美国医学会杂志》的文章中称,其中有10%的青少年患者在出生时就存在癌症基因突变,但是有时一些突变和这些患者病情之间的关系相去甚远。

而且这种十字交叉的癌症基因在一些年龄更长一些的患者中也在显现。2015年11月,一个研究团队在《美国医学会杂志—肿瘤学》上报告称,在1566名晚期癌症患者中,有12%~15%患者的健康细胞存在基因突变。患有胃癌、神经内分泌瘤、恶性毒瘤的患者同时存在乳腺癌突变基因BRCA1或BRCA2。患有结肠癌的患者存在大量网织空细胞突变,这种病情通常存在于那些倾向于甲状腺肿瘤的人群中。Nichols指出:“在常规疗法下,一些癌症患者的基因突变可能从未被检查出来。”

当前,这些出乎医学家预料的基因突变意味着什么仍然不清楚。“我们要对患者说些什么呢?”马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所儿科肿瘤医生Stephen Chanock说,他认为更深入地认识这种病情的一个方法是回到实验室,通过培养皿或是老鼠进行实验,从而了解在一些特殊癌症病例中,特定的基因突变是否会让细胞变得更加脆弱;另外一种方法就是积累更多临床案例。

暗中潜伏

对于一些家庭来说,得知遗传基因突变可能导致儿童罹患癌症会让他们寝食难安。“一开始我会想,我不需要有这种压力。然后你会产生一种内疚感,开始想‘是我把这种病传给了我的孩子’。”密西西比州一名律师Amanda Seymour说。去年春天,她8岁的女儿Claudia被检测出横纹肌肉瘤(一种软组织癌症),她企图说服自己不要为此事太自责,随后她还是去咨询了一名遗传学顾问。

她的家族中好几辈人都存在甲状腺癌病史,这一遗传模式非常明显,其家族在上世纪80年代还是一篇论文的研究对象。为此,Seymour切除了良性的甲状腺增生,她的另外两名兄弟姐妹也是如此,而她44岁的姐姐曾在3岁时就被检查出患有甲状腺癌。加上她有一位堂兄妹在儿童时期曾发生肾功能失调疾病,这一切让这名遗传学顾问认为,Claudia应该进行DICER1突变检测,这样可以预先处理特定种类的良性和恶性肿瘤。最终,Claudia的检测结果显示呈阳性,像意料之中的一样,Seymour的检测结果也是如此。

然而,儿童罹患的看似遗传的基因突变并不一定都有着明显的家族病史。去年11月,圣朱迪儿童医院报告了一项对1100多名儿童同生群的研究。该研究对这些儿童的肿瘤和非肿瘤细胞进行了DNA测序,发现8.5%的患病儿童的正常细胞存在潜在的有害癌症基因突变。然而,那些儿童中仅有40%可以查证存在家族史或是有罹患癌症的亲人。这种情况怎么可能发生呢?

一种解释是这些突变可能是新发的,当儿童患病后自发形成的。Schiffman还提出了另一种推测:医生在收集家族史方面所做的工作可能存在漏洞,他们可能对数代同堂的大家庭敲响的警钟充耳不闻。新的DNA测序“传递的信息”是,每一名罹患癌症的儿童都应该具备详细的诊断历史。但是家族史却是不断变化的,随着时间的发展,原本十分阳光明媚、没有基因变异的家族史可能会发生变化。“我的一名患者的情况就是这样。”加拿大多伦多儿童医院的Malkin说。

最终,那些原来甚至毫无瑕疵的家族史也不能排除在其基因中潜伏着变异,并在后来导致疾病。得克萨斯州儿童医院遗传学家Sharon Plon说,现在的家庭规模比以往已大幅缩水,这意味着一种可能导致癌症的基因突变有30%的几率可能永远不会对一个单一家庭露出利齿。

跟踪研究

大约3年前,在Plon和脑癌医学家Parson的孩子被检测出罹患固体肿瘤两月之后,他们开始与得克萨斯州的儿童患者家庭进行联系。作为BASIC3研究项目的一部分,每名儿童得到了检测肿瘤和非肿瘤细胞DNA的机会。随后,两人又向前走了一步,除了研究患者及其家人之外,他们还招募了一些医生,了解肿瘤医生在得到一些疑难的基因检测结果时会如何向患者家人反馈。

基因测序表明,一些罹患癌症儿童的正常细胞潜伏着一些基因突变,而这些突变与一些不同的成年人癌症病例存在关联。科学家在尝试理解这些基因变异是否可能解释儿童患癌原因,还是它们在很大程度上完全与儿童患癌不相干。

医生和遗传顾问正在分享的不只是癌症发病诱因突变,这些突变不一定加剧儿童的病情。他们还在提供与癌症不相关的基因检测结果,从而为治疗或监测病情提供帮助。家人也会知道他们的孩子是否患有“未知重要变异”的癌症基因。现在,很多儿科癌症患者中的遗传变异之所以能够发现,是因为医生怀疑他们存在像Claudia一样的家族史,同样也是得益于诸如Plon等研究人员的工作。

肿瘤学家希望,至少一些关于先天癌症风险的新发现能够带来更好的治疗方法,现在已经有一种治疗携带BRCA基因突变的晚期乳腺癌的药物获批。为了加速推进相关科学研究,由美国国家癌症研究所资助的一项名为儿科MATCH的计划,已经开始在190多个美国医学研究中心铺开,该计划将向罹患癌症的儿童提供肿瘤及非肿瘤DNA测序,旨在提供分子层面的疗法,很多家庭可能会受益于这些基因检测和监控。

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