庄小威Science再发突破性新成果
生物通/何嫱 · 2016/02/19
来自美国石溪大学、哈佛大学、康宁公司 (Corning Incorporated)及宾夕法尼亚州立大学等机构的研究人员,揭示出了嘌呤体(Purinosome)与线粒体之间的空间共定位及功能上的关联。这一重要的研究发现发布在2月12日的《科学》(Science)杂志上。


来自美国石溪大学、哈佛大学、康宁公司 (Corning Incorporated)及宾夕法尼亚州立大学等机构的研究人员,揭示出了嘌呤体(Purinosome)与线粒体之间的空间共定位及功能上的关联。这一重要的研究发现发布在2月12日的《科学》(Science)杂志上。

哈佛大学的庄小威(Xiaowei Zhuang)教授,美国石溪大学助理教授Jarrod B. French,康宁公司的Ye Fang,以及宾夕法尼亚州立大学的Stephen J. Benkovic教授是这篇论文的共同通讯作者。

嘌呤(Purine)是存在于身体内的一种物质,主要以嘌呤核苷酸的形式存在,在作为能量供应、代谢调节及组成辅酶等方面起着十分重要的作用。在哺乳动物细胞中是通过补救生物合成信号通路与从头生物信号通路协同作用来维持嘌呤的水平。在正常生理状况下补救生物合成信号通路维持了嘌呤核苷酸水平,但在生长过程中从头生物合成信号通路会上调并在癌细胞中发生改变。

嘌呤体是由一些参与嘌呤生物合成的酶形成的组装体,其可通过从头生物合成信号通路来保护不稳定的中间物并提高代谢流。这些结构是动态的,响应嘌呤耗竭而形成,其发挥作用促进了从头嘌呤生物合成。嘌呤体的形成是细胞周期依赖性的,G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂和CK2(casein kinase 2)可对其进行调控。有研究发现,包含嘌呤体的细胞数量增加与Lesch-Nyhan氏疾病中嘌呤补救缺陷程度呈正相关。通过一些细胞条件来破坏嘌呤体形成可促进对癌症化疗的敏感性。但目前对于这些结构的时空控制机制却仍然知之甚少。

在这篇Science文章中,研究人员采用超分辨率显微镜证实嘌呤体与线粒体共定位,她们通过分离出嘌呤体酶及线粒体进一步支持了这些结果。并且,包含嘌呤体的细胞数量会响应线粒体功能及代谢失调而发生改变。为了探究细胞内信号的作用,研究人员采用无标记检测技术进行了激酶组(kinome)筛查,发现mTOR影响了嘌呤体组装。抑制mTOR可减少嘌呤体-线粒体共定位,抑制线粒体失调刺激嘌呤体形成。

这些数据揭示出了由mTOR介导的嘌呤体与线粒体之间的一种关联,及mTOR通过时空控制蛋白质结合而调控核苷酸代谢的一种机制。

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