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Science挑战传统定义:压力让5’非编码区也编码

2016/02/06 来源:生物探索
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导读
1月31日Science上发表的文章发现5’非编码区上游的开放阅读框在相应外界压力状况下,尽管抑制真核起始因子,仍显示 “特定条件”的翻译。


翻译不同的区域的编码序列已成为蛋白质组学的基本要素。mRNA上游的开放阅读框(uORFs)和核糖体进入位点(IRESs)及核苷修饰部分是5’ UTR非编码区的主要元件。1月31日Science上发表的文章发现uORFs在相应外界细胞毒素压力状况下,尽管抑制真核起始因子2–三磷酸鸟苷–起始氨酰转移核糖核酸(eIF2·GTP·Met-tRNAiMet),仍显示 “特定条件”的翻译。

该研究开发了T细胞的示踪翻译的,来直接测量在环境压力下的uORFs翻译产物。研究人员发现在结合免疫球蛋白(BiP)的mRNA 5′非编码区uORFs让人瞩目的翻译事件,翻译并不是产生在起始密码子AUG处。Bip是内质网的HS70型分子伴侣,在内质网压力下持续表达。它在癌症过程起作用,是很多疾病的治疗靶标。Bip在环境压力下的表达,需要起始因子eIF2A和非–AUG启动uORFs。研究认为,持续的uORF翻译,为各种各样的分子伴侣,在不同环境压力下选择mRNA,同时产生的肽可以作为主要组织相容性复合体I类配体,为适应性免疫系统识别标记细胞。

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5′非编码区开发阅读框的存在

尽管eIF2α磷酸化会抑制全局翻译,压力诱导的蛋白因子会在5′UTR占据uORF的位置,限制核糖体与主要的编码区接触。而正常情况下,核糖体会通过uORFs区域与上游编码区的AUG密码子结合。

基因组的预测显示近一半的哺乳动物5′UTR有uORF,很多都不是AUG起始密码子。在5′非编码区存在开放阅读框可能反应了下游编码区的调节机制,比如在原癌基因和生长因子和其它疾病诱导的蛋白因子存在状况下的表达。

2
用T细胞翻译示踪技术发现不同区域uORF表达

该研究运用敏感和特异性的T细胞,开发了一个检验编码区以外的RNA区域的翻译。T细胞示踪翻译基于在目标DNA片段前插入一段示踪短肽的编码序列。产生的mRNA在示踪短肽序列定位并翻译成示踪肽。翻译产物加工和呈递到主要组织相容性复合体MHC I,然后递送到细胞表面。然后它们就可以被活化的T细胞杂交瘤所检测到,并用显色试剂量化。T细胞示踪计数为哺乳动物中数千预测的uORF提供了研究手段,给予研究uORF突变为基础的疾病的机会。


研究检测到细胞毒素压力存在时在mRNA的5′非编码区不同区域uORF表达,同时也检测到了编码区的表达。转录调节因子ATF4的mRNA的uORF在压力条件下持续表达。发现了BiP在5′UTR定位的uORF特定地由UUG或CUG起始密码子启动。BiP 的uORF表达不需要eIF2而是依赖于另一个起始因子eIF2A。在压力条件下eIF2A和UUG起始的uORF对BiP的表达都是必须的。

3
对5′UTR非编码区的定义有了挑战

该研究结果认为细胞有不同的翻译启动途径,以应对各种环境条件和细胞功能障碍。他们发现,细胞利用不同的eIF2A介导的起始途径,包括uORF翻译,在压力条件下维持特定蛋白的表达。T细胞示踪翻译在5非编码区和非编码RNA来描述成千上万的预测翻译事件上提供了一个有价值的方法,可以扩展到全基因组规模,补充核糖体图谱和uORF和短ORF质谱。该项研究结果强调了在编码区以外翻译的重要性,对5′UTR非编码区的定义有了挑战。


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