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Cell:免疫基因转录组技术全局分析干扰素诱导网络

2016/02/03 来源:生物探索
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导读
发表在1月28日Cell上的文章进行了干扰素信号和调节途径全局型的分析,该研究在一系列干扰素诱导的免疫细胞中进行了基因表达和染色质的分析。


1型干扰素(IFN)是病原有机体反应,引起基因编码抗病毒和炎症介质的重要介质。发表在1月28日Cell上的文章进行了干扰素信号和调节途径全局型的分析,该研究在一系列干扰素诱导的免疫细胞中进行了基因表达和染色质的分析。

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干扰素诱导细胞网络的分析

免疫基因组计划(ImmGen)的目的是对小鼠免疫系统的基因表达及其调控进行深入的剖析,包括细胞因子触发的响应的系统分析。在这篇文章里,研究人员在许多造血细胞类型对干扰素的引起的转录反应进行了详细的和动态的B淋巴细胞分析。他们综合统计了其它大型数据集,查询的干扰素在人类和小鼠的遗传变异的反应并构建了一个组合的干扰素的调节网络。从这个网络预测,在这两个物种的遗传扰动分析对分析规范和非规范信号途径做出了贡献。这部新的调控地图为了解IFN信号和疾病提供有启发性的参考。因为它在人群中有不同,或干扰素干扰药物的药理学上也有不同。

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多细胞、动态化的数据整合

这篇文章集中在重组IFNα在机体里的作用。挑选了ImmGen计划核心谱系的11种细胞类型,分析它们在IFN注射两小时后的效应。每个细胞类型至少表达975个基因。有一组166个干扰素诱导基因在所有的细胞中都表达。

该研究对CD19+ B淋巴细胞在IFN注射后15个小时内每15分钟进行了动态分析。大部分的基因很快被诱导,在两个小时达到峰值后快速降低。

用ChIP-seq调查了IFN注射后与染色体结合RNA 聚合酶-II (Pol-II) 复合物,发现Pol-II对干扰素诱导基因启动子的作用增加。

研究第一次发现IFN在小鼠和人免疫细胞中对IFN可以相比较的反应,占两个物种的74%。利用覆盖两个物种和不同细胞类型的数据提高了IFN调节网络的保守单元的准确性。


实验用以往RNAi实验的数据,IFN在Lyn缺陷型细胞中的转录反应,STAT1缺陷型的病人中不同干扰素诱导结果来验证调节网络。

为了分析得到的IFN调节网络在人病理学和治疗上的应用的可能,研究人员在微生物或病毒急慢性感染,自体免疫疾病中收集全血和外周血单个核细胞,比较基因表达差异。这些基因中都包括干扰素诱导基因。最后研究人员分析了JAK激酶活性抑制剂药物对诱导网络的影响。

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主要调控因子与影响因素

这些干扰素诱导基因因细胞类型的特异性和动力学,干扰素的敏感性而不同,并显示了在染色质构型的潜在变化。此研究结合1398例人类和小鼠的数据计算并推断干扰素诱导基因的模型及其调节因子,并在这两个物种验证此遗传分析。一些干扰素诱导基因由Stat1 / 2和IRF9以及ISRE DNA模块调控,但其它的似乎依赖于非规范因素。研究得到的这个干扰素调控网络帮助解释JAK1抑制剂的药理、IFN刺激条件下不同的簇的影响,和干扰素信号与人类疾病相关之处,揭示了细微的差异,如欧洲人或亚洲人祖先的影响。

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