Nature发布大规模癌症表观基因组研究成果
生物通 · 2016/01/30
科学家们鉴别出了有可能生成第4亚型髓母细胞瘤的细胞。新研究发现为这种最常见的脑肿瘤亚型开发出更有效的靶向疗法清除了一个障碍。他们的研究结果发布在1月27日的《自然》(Nature)杂志上。


科学家们鉴别出了有可能生成第4亚型髓母细胞瘤的细胞。新研究发现为这种最常见的脑肿瘤亚型开发出更有效的靶向疗法清除了一个障碍。他们的研究结果发布在1月27日的《自然》(Nature)杂志上。

圣犹大儿童研究医院发育神经生物学系的Paul Northcott,德国癌症研究中心(DKFZ)的Stefan Pfister博士,和Dana-Farber癌症研究所的James Bradner博士是这篇论文的共同通讯作者。近年这三位研究人员均在癌症研究中取得了一些极为重要的研究成果。

2012年,Pfister和同事们对125组髓母细胞瘤样本的基因组进行了深度测序分析,揭示出不同患者的髓母细胞瘤基因组具有很大的差异,也鉴别出了一些典型的频繁基因组变异,并首次发现了髓母细胞瘤中的融合基因。这项重要的研究发布在Nature杂志上。

2014年6月,Northcott博士和合作者们深入地研究了137例更具侵袭性的第3亚型和第4亚型髓母细胞瘤病例。他们发现了此前在脑癌中从未观察到的一种现象。在许多的肿瘤基因组中,有些大片的DNA区域或是被删除或是发生了复制,或是改变了它们的定向。尽管各不相同,这些结构改变在调查的所有肿瘤中均导致了完全相同的后果:两个在健康脑组织中失活的癌基因GFI1和GFI1B在这些肿瘤发生了转录,由此促成了癌症形成。这一研究发现发布在Nature杂志上。

2015年,Bradner领导哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所的科学家们发明了一种化学技术,不仅能使肿瘤细胞中的恶意蛋白质失去作用,而且还能像当前所用的药物那样摧毁它们。他们的论文发表在Science杂志上。

髓母细胞瘤多发生于婴儿、儿童和成人,它是最常见的儿童脑肿瘤。这一疾病包括生物学和临床特征不同的4种亚型,第4亚型最常见。在儿童中,大约一半的髓母细胞瘤患者都是第4亚型。

来自新研究的数据表明,第4亚型的肿瘤源于发育小脑上菱唇(upper rhomic lip)区域的神经干细胞。小脑是帮助协调运动的脑结构,也是髓母细胞瘤发生之所。

研究人员是通过检测表观基因组(epigenome)来获得这一研究发现,以及其他有关推动肿瘤生长的遗传错误的研究结果的。他们采用了分析工具ChiP-seq基于表观遗传调控因子的活性来鉴别及追踪了髓母细胞瘤亚型的差异。这些调控因子包括已知作为主要调控转录因子的蛋白。它们与称作为增强子和超级增强子的DNA序列结合。主要调控转录因子和超级增强子协同作用,调控了一些重要基因的表达,例如负责细胞身份的基因。

这些以及其他的工具帮助研究人员在28个髓母细胞瘤中鉴别出了3000多个超级增强子,并证实超级增强子的活性随亚型而异。这些超级增强子开启了一些已知的癌基因表达,包括与髓母细胞瘤有关的ALK、MYC、SMO 和OTX2基因。

了解了这类亚型超级增强子使得研究人员鉴别出了调控它们活性的一些转录因子。利用计算方法,研究人员应用这些信息重建出了负责髓母细胞瘤亚型多样性和特性的转录因子网络,提供了不同髓母细胞瘤亚型调控环境和转录输出的一些前所未知的信息。

这种方法帮助发现并确定了Lmx1A是第4亚型肿瘤的一个主要调控转录因子,促使鉴别出了第4亚型肿瘤的起源细胞。Lmx1A已知在上菱唇和小脑细胞正常发育中起重要作用。在有无Lmx1A的小鼠中完成的其他研究支持了上菱唇细胞是第4亚型肿瘤可能的来源。

Northcott 说:“通过研究表观基因组,我们还鉴别出了在以往的基因表达和突变研究中未看到的新信号通路和分子依赖性。这些研究结果为患者结局较差的第3和第4亚型开启了新的治疗途径。”

例如,研究人员发现一些调控TGF-β信号通路的增强子活性增高。这一研究发现进一步证实了,这一信号通路有可能驱动了当前预后最差的第3亚型的髓母细胞瘤。TGF-β信号通路调控了细胞生长、死亡和其他的功能,其在癌症中常常发生混乱,但目前对于它在髓母细胞瘤中的作用却知之甚少。

研究人员分析了代表4个亚型的28个髓母细胞瘤样本,他们认为这是对单一癌症类型而言最大规模的表观遗传研究,并第一次利用了一大群患者原发肿瘤样本,而非培育在实验室中的细胞系。以往的研究表明,细胞系只能有限地用于研究肿瘤表观基因组。这项研究中采用的三种第3亚型髓母细胞瘤细胞系强化了这一观点,凸显出了髓母细胞瘤细胞系与肿瘤样本之间起作用的表观遗传调控因子存在显著的差异。

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