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独家深度好文!突破级抗体类药物研发地带和新机会

2016/02/09 来源:医药经济报
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导读
哪些新技术和新靶点将主宰未来的抗体类药物研发方向?除了癌症或自身免疫疾病,其他领域还有哪些成功品种?有哪些新机会?


2015年医学界最热的词语无疑是“精准医疗”,以靶向药物和免疫药物为代表的新一代药物正在改变包括癌症在内的多种疑难疾病的治疗观念。2015年《Nature》发表的“Nature Reviews Cancer”回顾了全球抗肿瘤药物的发展史,文章特别强调抗体类药物在肿瘤治疗中的临床地位。

抗体类药物开发已经进入成熟阶段。早期主要是解决免疫原性问题,上世纪80年代以前的单抗主要是鼠源抗体,包括免疫原性反应在内的安全性问题使其难以得到临床认同。近年来,全人源抗体技术已经不是难题,最新的抗体药物已经实现全人源化,可完全规避鼠源成分带来的各种安全性风险。

传统的抗体类药物主要针对某些癌细胞特定抗原或针对肿瘤供给血管,如曲妥珠单抗和贝伐珠单抗。新的研究发现抗体类药物也能有一些新的用途,比如免疫检查点抑制剂PD-1类药物可以改变人体对癌细胞的免疫应答,抗体偶联物可以运输细胞毒类药物直达靶点,双特异性T细胞抗体可以将癌细胞和免疫细胞联络在一起,嵌合CD19单抗可以用于CAR-T治疗等等。抗体类药物的发展无疑为抗肿瘤靶向治疗提供了更多强大的武器。

抗体类药物在肿瘤领域可谓大放异彩。不过,抗体类药物已不仅仅用于抗肿瘤治疗,其在多种自身免疫疾病、心脑血管疾病、眼科疾病等治疗领域中都显示出卓越的优势。

需要指出的是,抗体类药物实质并非仅指单克隆抗体,还包括单克隆抗体片段以及受体-抗体FC融合蛋白。文中的抗体类药物是单抗药物、抗体片段药物和融合蛋白药物的总称。

[市场概况] 全球 VS 中国

小分子重磅炸弹品种陆续专利到期困扰着各大跨国医药巨头,在小分子新药开发日益困难的大背景下,全球医药市场近十年来依然保持高速增长正得益于抗体类药物为代表的生物技术药物的研发和陆续进入市场。

根据汤森路透的数据,目前已获批或至少进入Ⅲ期临床研究的抗体类药物共有243个,其中114种品种已经获批。243个抗体类药物中,有163个属于创新药,另有80个是生物类似物。

全球抗体类药物市场规模,从2007年的260亿美元,到2014年已达851美元,年均复合增长率高达18%以上。根据EvaluatePharma的数据,2014年全球最畅销的TOP 10药物中抗体类药物占据60%,其中最畅销的药物依然是艾伯维的阿达木单抗。另一份EvaluatePharma的报告预测2020年全球医药市场最畅销的药物依然会是阿达木单抗,此外包括BMS的Opdivo、再生元的Eylea、Alexion的Soliris等新单抗,也有望进入TOP 10俱乐部。PMR的报告预测,到2020年全球生物技术产品依然将保持10.1%的年均复合增长速度,预计2020年全球抗体类药物市场规模将超过1400亿美元

抗体类药物主要聚焦在抗肿瘤用药和治疗多种免疫相关疾病的抗TNF-α类药物,两类药品2014年全球销售额达到700亿美元,占据抗体类药物市场规模的82%。


中国的抗体类药物创新相比欧美还较为落后,国内抗体药市场绝大部分份额还被外资企业产品占据。中国的抗体药数量较少,技术水平也普遍不高,一些国外不认同的技术或淘汰技术开发的品种尽管在中国获批,但市场并不接受。目前在国内销售额超过1亿元的国内抗体药物仅有益赛普、泰欣生和朗沐3个,多数品种未达预期。此外,虽然我国抗体药在研品逐步丰富,但大多数品种依然是癌症或自身免疫疾病用药,新适应症用药还为数不多。

不过,中国的抗体类药物创新水平正逐步赶上。一是国家新药创制政策对生物药创新日益重视,最新的“十三五”新药创制计划明确对抗体类药物新技术和新靶点创新的支持,包括双特异性抗体、抗体偶联物、PD-1类药物等都将给予重点支持。二是海外归国高水平生物药人才在国内陆续创建的生物药创新企业为国内带来了欧美最新的生物药创新技术,也带来了生物药创新的新理念。三是风投等资本力量与生物药创新的结合日益紧密。包括恒瑞的PD-1类药物SHR1210、康方生物的免疫监测点抑制剂AK-107、信达生物的双特异性抗体Anti-PD-1 Bispecific Antibodies等在研药物的海外市场权益,都以数亿美元的高昂价格转让给跨国企业,中国的创新抗体类药物已逐步得到国外企业的认同。

【新技术】 三大开发热点方向

如何通过抗体的工程化,设计更有针对性、更能解决临床问题的新型抗体,是抗体类发展的又一个方向。这个方向包括抗体片段、双特异性抗体和抗体偶联物等研发热点,以雷珠单抗、Blinatumomab和Kadcyla为代表的新型单抗陆续获批。 

抗体偶联物:新技术平台扭转局势

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来,这样就能在发挥抗体靶向作用的同时,加强细胞毒药物攻击癌细胞的作用。

早在16年前,第一个抗体偶联物惠氏的Gemtuzumab Ozogamicin就已获批,然而该药并不理想,不佳的疗效和较为严重的副反应使得该药淡出市场,这也导致ADC药物的研发一度受到影响。

不过,新的技术平台改进了偶联技术。西雅图基因、基因泰克研发的新一代ADC品种Brentuximab Vedotin(Adcetris)和Trastuzumab Emtansine(Kadcyla)分别于2011和2012年获批,改变了大众对ADC药物的担忧。2014年,这两个品种年销售额分别为3.6亿和5.9亿美元。其中,Kadcyla利用经典的曲妥珠单抗作为抗体,联合微管蛋白抑制剂DM1能达到曲妥珠单抗联合紫杉醇的协同治疗效应,业内看好其年销售额将超过29亿美元。

除了以上3个已经上市的品种,目前已经进入Ⅲ期临床的在研化疗类ADC药物还包括:艾伯维的Depatuxizumab Mafodotin、Celldex的Glembatumumab Vedotin、Medimmune的Moxetumomab Pasudotox、Viventia的Oportuzumab Monatox和辉瑞的Inotuzumab Ozogamicin。其中,Depatuxizumab Mafodotin是针对EGF的单抗和细胞毒类微管蛋白抑制剂结合的偶联剂,理论上适用于NSCLC等多种实体瘤。


双特异性抗体:成熟技术带来更多机会

传统的单克隆抗体通过抗体FAB结合2个抗原,但这两个FAB段的结合点只能结合1种抗原。让单克隆抗体结合多个抗原是抗体药物研究的热点方向,其中相对成熟的是双特异性抗体(BsAb)。BsAb含有两种特异性抗原结合位点,能分别与靶细胞上的抗原和抗癌(病)细胞(分子)的抗原结合,为免疫细胞和致病细胞搭建桥梁,激发具有导向性的免疫反应。

早期的BsAb研究技术较为局限,产生的BsAb并不理想。不过,近年来安进、基因泰克等都加快了BsAb的研发,包括knobs-into-holes、BiTEs等新技术不断成熟,使得BsAb药物有了更多机会。

目前已有2个BsAb药物获批。Catumaxomab是第一个获批的BsAb,为抗上皮细胞粘附分子和抗CD3的双特异性抗体。Catumaxomab属于特殊的Triomab(三功能抗体),它可以同时靶向肿瘤,通过结合CD3招募T细胞,并通过结合FCγ受体激活单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和NK细胞。不过Catumaxomab是鼠源抗体,且仅获得癌症导致的腹水一个适应症,故市场前景并不理想。真正得到临床认可的双特异性抗体是安进的基于BiTE技术开发的Blinatumomab,该药同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原,对难治或复发的急性淋巴细胞白血病完全缓解率高达43%,对淋巴瘤也有不错的疗效。

在研药物中,礼来的Emibetuzumab、罗氏的抗肿瘤BsAb等也都进入了Ⅱ期临床。


需要指出的是,双特异性抗体并非抗癌药物独有,该技术生产的单抗也有望用于其他疾病,如自身免疫疾病、眼科疾病等。其中,该技术用于治疗血友病的ACE-910已进入Ⅲ期临床研究阶段。  

抗体片段:小型化更易穿透肿瘤

单克隆抗体还有一个重要发展方向是小型化。一般认为,抗体片段比完整的抗体更为优越,更有可能透过血脑屏障,并能降低抗体与Fc受体的非特异性结合。

目前抗体片段的发展有3个方向——Fab片段、单链抗体(ScFv)和纳米抗体(nanobody)。其中,Fab片段最为成熟,单链抗体已经成为开发双特异性抗体的一个重要方式,而纳米抗体还没有成功获批的品种。

目前已获批或进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体片段共有9个,其中Fab片段类药物最多,共有5个,包括在眼科领域大红大紫的雷珠单抗。雷珠单抗是人源化重组抗VEGF单克隆抗体片段Fab部分,可用于年龄相关性黄斑病变等眼科疾病,2014年全球销售总额超过43亿美元。UCB的赛妥珠单抗是聚乙二醇人源化Fab片段的抗INF-α单克隆抗体,该药同时具有Fab片段的优点和长效制剂的优势,被认为有取代英夫利西单抗并与阿达木单抗竞争的潜质,2014年该药销售额为11亿美元。阿昔单抗(abciximab)是FDA批准的首个抗体片段,该药是抗血小板凝聚单克隆抗体Fab,是抗凝作用最强的药物之一,但免疫原性反应、不可逆性和非特异性不足的特性影响了该药的使用。


相比于Fab,ScFv更小,其分子量只有前者的一半,由于稳定性不佳,其一般用于制作双特异性抗体和抗体偶联物,其中双特异性抗体Blinatumomab就属于ScFv。

Nanobody是Ablynx公司专利纳米抗体技术,该技术生产的抗体片段只包括一个重链可变区,分子量只有单抗的十分之一,因此更容易穿过肿瘤。目前以该技术为基础开发的Caplacizumab已进入Ⅲ期临床,该药可用于血小板减少性紫癜。

【新靶点】 有重大突破的三大靶点

传统用于肿瘤和自身免疫疾病治疗的抗体类药物治疗靶点主要局限在CD20、ErbB2、VEGF、EGF上,由于现有单抗依然对部分肿瘤和自身免疫疾病治疗不甚理想,故临床希望开发一些新靶点的单抗,其中最为热门的无疑是PD-1类。  

CD19:与双特异性抗体、CAR-T“共振”

CD19是B细胞表面的跨膜蛋白,它与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关,是一系列血液系统肿瘤治疗的新靶点。

针对CD19的单克隆抗体有多个在研药物,其中MedImmune的MEDI-551已进入Ⅲ期临床研究,正在开展针对视神经脊髓炎、B细胞淋巴瘤和多发性硬化的相关研究。

CD19单抗在抗体偶联物和双特异性抗体也拥有机会,目前有多个在研的CD19抗体偶联物,其中西雅图生物的Denintuzumab Mafodotin已经进入Ⅱ期临床。


双特异性抗体目前最成功的靶点是抗CD19+CD3,安进的Blinatumomab同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原,该药已经于不久前获批,市场反响强烈。

关于CD19单抗,还有一个不得不说的类型,就是大名鼎鼎的CAR-T。虽然CAR-T疗法属于细胞疗法,不属于传统的抗体药物,但CAR-T药物的核心就是将单克隆抗体嵌入治疗细胞中,诱导T细胞攻击癌细胞,目前绝大部分CAR-T药物都选择CD19为靶点,其中KTE-C19已经进入Ⅲ期临床并获得了FDA的突破性认定。

免疫检查点:肿瘤免疫疗法的一个高潮

免疫检查点抑制剂和CAR-T是抗肿瘤药物治疗的两大重要突破,也将肿瘤免疫治疗推到了一个高潮。2014年《Forbes》破例将两个肿瘤免疫药物分别是Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)列为该年度最重要的创新药,二者均属于免疫检查点抑制剂。

免疫检查点被认为参与诱导癌细胞逃逸反应。已发现的免疫检查点主要包括CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3(淋巴细胞激活基因3)、B7-H3、B7-H4和TIM3(T细胞膜蛋白3)。其中前三类已相对成熟,有已获批或Ⅲ期临床药物。


CTLA4抑制剂是最先研发的免疫检查点抑制剂,2010年获批的BMS的Ipilimumab是全球首个获批的该类药物,在化疗难度大的黑色素瘤治疗中该药显示了优越的疗效,客观缓解率从4个月延长到10个月,尽管安全性不佳,但该药2014年全球销售额依然超过13亿美元。

在CTLA4的安全性问题受到关注时,PD-1抑制剂横空出世。BMS的Opdivo(Nivolumab)和默沙东的Keytruda(Pembrolizumab)相继获批。两个药物治疗黑色素瘤效果都非常不错,Nivolumab治疗晚期黑色素瘤的客观缓解率达到32%,客观缓解期超过6个月,Pembrolizumab则是取得了优于Ipilimumab的疗效。在更为关注的非小细胞肺癌治疗上,两个药物的“答卷”同样精彩,Nivolumab的客观缓解率超过紫杉醇18个百分点,Pembrolizumab客观缓解率则延长了2.7个月,此外两个药物的安全性表现也同样令人满意。业内预测Opdivo和Keytruda均有望年销售额逾50亿美元,位居全球畅销药前十位。

罗氏的Atezolizumab是进度最快的PD-L1抑制剂,该类药物与PD-1有所相似,该药正向FDA申请肺癌和膀胱癌适应症。  

白介素类:研发最热的TNF-a取代者

虽然肿瘤坏死因子类(TNF-a)单抗药物在自身免疫疾病的治疗中占据重要地位,但TNF-a药物在治疗中依然存在许多不足,一些新靶点的药物在自身免疫疾病治疗中可以补充或取代TNF-a药物。其中,研究最为活跃的无疑是白介素类,主要针对的靶点包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23。

IL-12家族是自身免疫疾病研究的热点,该家族包括IL-12和IL-23等,在体内主要表现出促炎作用,抑制IL-12和IL-23都能起到阻止自身免疫疾病炎症的作用。Ustekinumab是强生于2009年研发上市的全人源抗IL-12/IL-23单克隆抗体,该药对于重度银屑病等多种重度自身免疫疾病疗效优于TNF-a抑制剂,2014年该药的全球销售额达19.4亿美元。此外,抗IL-12/IL-23和单纯抗IL-23的单抗Briakinumab、Tildrakizumab、Guselkumab也都进入了Ⅲ期临床。

IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子,可以通过促进释放促炎性细胞因子来放大炎症反应,因此对IL-17的抑制能尽早阻断炎症物质的释放,消除自身免疫疾病炎症反应。Secukinumab是诺华最新获批的全人源抗IL-17单克隆抗体,该药完成了一项与Ustekinumab对比治疗重度银屑病的临床研究,结果显示Secukinumab疗效显著占优,汤森路透乐观认为该药2019年全球销售额将达到16亿美元。此外,处于申报上市的IL-17单抗还包括Ixekizumab和Brodalumab。

IL-6在体内有多种功能,其中该因子可以导致调节性T细胞失衡并分泌多种炎症物质。Tocilizumab是罗氏的人源化抗IL-6单抗,于2005年获批,该药主要针对TNF-a不应答的类风湿性关节炎,2014年该药全球销售额为13亿美元。同类药品还包括SA-237和Sirukumab。


IL-1β是一种炎症因子,存在于身体各个部位,广泛参与组织破坏、水肿等炎症反应。该因子的失控会出现一系列表现各异的全身或局部自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases,AIDs),如蛋白相关的周期性综合征、白塞氏病、克罗恩病等。诺华于2009年获批的Canakinumab就是IL-1β的单抗,适应症包括多种AIDs,在研的Gevokizumab也属于同类药物。

白介素类单抗值得期待的药物还包括抗IL-2的多发性硬化用药Daclizumab。

【新治疗领域】 不容小觑的扩疆机会

传统的抗体类药物适用范围局限在肿瘤和自身免疫疾病治疗领域,单抗的优势并未完全在疾病治疗中发挥。近年来,抗体类药物在其他一系列疾病中已经展现出潜力,比如在眼科、降血脂、痴呆、头痛和呼吸等领域已经有了一些成功的品种。  

眼底新生血管疾病:抗VEGF单抗获巨大突破

抗VEGF单抗开发的初衷是希望通过拮抗VEGF阻断肿瘤新生血管生成,从而“饿死”癌细胞,然而贝伐珠单抗等药物依然不能很好地解决肿瘤治疗的问题,但抗VEGF单抗却在眼科实现了巨大突破。

研究发现,年龄相关性黄斑病变、糖尿病黄斑水肿和视网膜静脉阻塞等并不罕见的致盲性疾病,都与眼底新生血管密切相关。


以此为基础,2006年罗氏和诺华共同开发的抗VEGF单克隆抗体片段雷珠单抗成功获批,该药迅速成为最畅销的眼科用药,可以用于AMD、DME等多种眼底疾病,2014年该药的全球年销售额达到43亿美元。再生元和拜耳开发的VEGF和PlGF(胎盘生长因子)受体-抗体Fc融合蛋白Aflibercept于2011年获批,该药表现出优于雷珠单抗的效果,业内预计该药年销售额有望达到70亿美元。康柏西普是国内抗体类创新药的代表者之一,该药作用机理与Aflibercept类似,已于2014年获批。

处于Ⅲ期临床的药物还有爱尔康的Brolucizumab,该药是针对VEGF的抗体片段。

阿尔茨海默症:三药竞争首个上市单抗

阿尔茨海默症(AD)是常见的退行性病变,现有的多奈哌齐、美金刚等药物并不能对给予满意的解决办法。在此背景下,阿尔茨海默症的药物研发非常活跃,但成功率却仅有9%。

研究普遍认为AD与大脑β样蛋白异常沉积有密切关系。以此为基础,多个制药公司都开发了针对该靶点的抗β淀粉样蛋白单克隆抗体。但是,包括辉瑞和强生共同开发的Bapineuzumab在内的多个品种都没有达到临床预期,研究失败。

虽然失败者众多,却依然有3个药物正在Ⅲ期临床,有望获批。礼来的人源化抗β淀粉样蛋白单抗Solanezumab是目前进展最快的品种,该药的Ⅲ期临床研究一度失败,新的研究调整了方案,聚焦到轻度AD,初步结果显示Solanezumab是首个能有效减缓AD记忆衰退的药物,正在开展的研究还在论证该药是否有预防AD的作用,如果证实有效,那么该药的市场将非常乐观。与Solanezumab作用机制相似的另外2个单抗Aducanumab和Gantenerumab也在开展Ⅲ期临床。这3个药物都在竞争成为首个获批的AD单抗。


高胆固醇血症:PCSK9单抗肉搏抢位

近几年,在高胆固醇血症领域,有3个药物也为首个治疗高胆固醇血症抗体药的上市而竞争。他汀类药物无疑是非常优秀的降脂药,但一定程度的心血管事件风险、部分患者治疗不能达标和对家族性高胆固醇血症疗效不佳,使得临床依然需要新的优秀品种。研究发现,拮抗PCSK9(分泌型丝氨酸蛋白酶)的单抗药物可降低LDL,从而治疗高胆固醇血症,且一次给药疗效可以维持4周。

安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab作为抗PCSK9单抗于2015年下半年相继获批,两个药物都被认为有销售额达30亿美元的潜质。此外,辉瑞的Bococizumab也正在开展Ⅲ期临床。


偏头痛:抗CGRP类开发你追我赶

偏头痛是最常见的头痛类型之一,对于多数患者而言,曲普坦类药物是偏头痛治疗的有效选择。然而,不少患者对曲普坦类药物无效或存在禁忌症。

对于此类患者,降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂是一种新的选择。目前针对该靶点的药物都是抗体类药物,通过每月注射1次该类药物,可使偏头痛的发生率大幅降低。

目前有4种抗CGRP类药物已经进入Ⅲ期临床研究阶段,进度非常接近,其中目前最快的是礼来的Galcanezumab,梯瓦、安进和Alder则处于追赶状态。


哮喘和COPD:抗白介素单抗为研发重心

哮喘和COPD也是抗体类药物的研究热点方向,两种疾病都与过敏原和炎症因子相关,故对于重度哮喘和严重的COPD,通过抗体类药物拮抗过敏原或炎症因子有益于疾病治疗。

2003年,罗氏和诺华共同开发的奥马珠单抗成功获批用于哮喘疾病的治疗。该药是抗IgE人源化抗体,阻断IgE可有效减少过敏原诱导IgE生成的炎症因子。

奥马珠单抗之后,研究更多关注到抗白细胞介素对哮喘及COPD的治疗可能。2015年,GSK获批首个用于哮喘治疗的抗白介素单克隆抗体Mepolizumab。该药作用于IL-5,研究认为IL-5会激活嗜酸粒细胞产生炎症因子并促使患者气道反应性增高,因此该药还被认为可以用于COPD的治疗。

除了IL-5,针对IL-13和IL-4的抗体类药物也正在研究。其中,赛诺菲和再生元开发的可同时拮抗IL13和IL4的全人源单抗Dupilumab临床表现优异,有一项研究结果显示该药可以降低87%的哮喘发生率,被认为有望成为重磅炸弹级别品种。


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