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Science与Cell共同改写生殖规则,无Y染色体也可繁殖后代了

2016/01/30 来源:生物探索
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导读
2016年1月28日,发表于《Science》上的研究表明了通过转基因技术,可使无Y染色体的小鼠重拾生育能力。

2015年11月至今,在不到三个月的时间里,《Science》、《Cell》子刊及《Nature》子刊都报道了颠覆传统生殖观念的研究。尽管这些研究的方法不同,研究对象也有差异,但最终的结论有一个共同点:无须雄性或Y染色体,便可实现生殖的目的。

Science:利用转基因技术,无Y染色体也可生殖



2016年1月28日,发表于《Science》上的研究表明了通过转基因技术,可使无Y染色体的小鼠重拾生育能力。研究人员发现利用其它染色体中的两个基因足以恢复无Y染色体的雄性小鼠精子的形成过程,通过辅助生殖技术可与卵子受精并形成胚胎,研究人员表示这两个基因可能与Y染色体功能冗余。

该研究由夏威夷大学的Monika Ward 及其同事引领,该结果建立在2014年的研究基础上,当时他们曾揭示了限制Y染色体功能的只有两个功能基因——Sry和Eif2s3y,拥有这两个基因就足以形成精子。这两个基因是小鼠的雄性决定因子,Sry基因在生命早期引发睾丸的形成,Eif2s3y启动精子的形成,使配子成熟。

而在本次研究中,研究人员首次把目标转向编码在11号染色体上的直接靶基因Sox9,将之与Y染色体上的Sry基因替换。正常状态下,Sox9在Sry的激活下启动一些列的分子事件,从而使胚胎发育成为雄性。研究人员利用转基因技术将Sox9基因在缺乏Sry基因但携带Eif功能的XY染色体小鼠内表达,结果发现这些小鼠最终发展为具有生育能力的雄性小鼠。随后研究人员再将该小鼠的Eif2s3y基因替换成Eif2s3x(Eif2s3x为X染色体上的同源物,与Eif2s3y为同个基因家族)。最后研究人员成功地将Sry和Eif2s3x在XO小鼠体内表达,并对转基因小鼠与正常XY小鼠的基因表达、睾丸发育和精子的形成于发展进行比较。

研究人员发现,尽管多数的Sox9及Eif2s3x转基因XO小鼠存在睾丸缺陷和缺乏生殖细胞,但在27%的小鼠体内可形成圆形精子。虽然这些细胞不能成熟发展成为带有尾巴的精子,但当注入到卵子中,却能成功进行受精并形成胚胎。同时研究人员发现形成精子细胞的能力与Eif2s3y或转基因Eif2s3x有关:单剂量的X染色体同源基因不足以弥补Y染色体基因的功能,但将转基因Eif2s3x的量增加5-7成能更加紧密地模仿Y染色体基因的功能。

X-Y基因同源体的研究仍需继续

总体而言,这项研究与他们之前的研究相呼应,美国国家环境健康科学研究所的 Humphrey Hung-Chang Yao说,例外的是,X连锁基因—— Eif2s3x并不像Y染色体连锁基因那样能强大地诱导精子的形成,这就是两项研究的主要区别。在Yao看来,转基因的剂量如何影响精子的形成尚未清楚。由于Eif2s3y和Eif2s3x两个基因在序列上高度相似,因此进一步研究探讨转基因的表达如何影响RNA及蛋白质的水平十分重要。

MD癌症研究中心的Richard Behringer的说,“该研究有助于人类更好地了解生育机制,在研究人员的第一篇文章中,他们揭示了男性所需的最小的Y染色体基因,在这篇论文中,如果我们绕过这些基因往前走,那么男性还是男性吗?”

Ward 说,“我们知道操纵Sox9基因可使XX雌性小鼠发展成为雄性小鼠,但在之前的大多数研究中,人们基本上都是研究睾丸的早期发育,并没有进一步研究成熟男性在生育时睾丸的变化。其他X-Y基因同源体的额外研究可以帮助科学家确定这种基因能否执行类似功能或相互替换。从进化的角度来看,这非常有意思,因为目前理论上认为Y染色体基因在逐步退化以及X染色体来补偿,但对于这对特定的基因,Y同源体仍属于强者。”

【Nature、Cell共同发力】两颗卵子产健康幼鼠


《Science》的此项研究,不免让人回想起去年中国科学家两度发表于《Cell 》子刊及《Nature》子刊的研究,在整个过程中都无须雄性参与,研究人员只需一对卵子便可生育健康的幼崽,这两项研究来自同一个团队,研究的核心是类精子细胞”单倍体细胞系。

2015年7月10日研究人员在《Cell》子刊《Cell Stem Cell》上发文表明建立了能稳定支持半克隆小鼠出生的“类精子细胞”单倍体细胞系,并证明这些细胞能携带CRISPR-Cas9文库一步产生大量携带不同突变基因的小鼠。2015年11月17日,《Nature》子刊《Cell Research》揭示了继建立能稳定支持半克隆小鼠出生的“类精子细胞”单倍体细胞系之后,该研究团队在单倍体细胞技术上又取得新突破,该研究从卵子中产生了能代替精子使用的单倍体胚胎干细胞,并证明这些细胞能高效产生半克隆小鼠,从而简化了单倍体胚胎干细胞技术,促进单倍体胚胎干细胞技术的广泛应用。

结语

尽管《Science》、《Cell》子刊及《Nature》子刊都揭示颠覆生殖规则的结论,但仍属于研究阶段。关于《Cell Research》中的研究,专家表示要在人类身上运用该技术,应该要格外谨慎,在安全性和伦理问题得到解决之前,这种技术应该长期留在实验室中。在《Science》的这项研究中,研究人员也表示需要更多的研究佐证,同时需要进一步探讨转基因的表达对RNA和蛋白质的影响。

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