威斯腾促销
第六届胶原蛋白行业论坛第一轮通知
安诺医学转录组,让科研与临床更近一步

Nature:6万遗传样本首次解释精神分裂症的生物学根源

2016/01/29 来源:生物探索
分享: 
导读
1月27日一项具有里程碑意义的研究在线发表在Nature杂志的网站上:根据近6万5千人的遗传分析揭示了如果一个人继承的“突触修剪”相关的基因,他们的精神分裂症的风险会增加。


1月27日一项具有里程碑意义的研究在线发表在Nature杂志的网站上:Broad研究所的Stanley精神中心、哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员根据近6万5千人的遗传分析,揭示了如果一个人继承的“突触修剪”相关的基因(消除神经元之间的连接),他们的精神分裂症的风险会增加。

该研究对超过6万5千个人类基因组样本的复杂遗传变异进行了详细的分析,发展了一个创新的分析策略,检验了数百人死后的大脑样本,并利用动物模型证明,免疫系统的蛋白质在大脑中起了一个以前没有料到的作用。

研究结果是第一次,将这种毁灭性的精神疾病的起源和特定的基因变异与生物过程联系在一起。它们也有助于解释几十年原有的观察:突触修剪在青春期特别活跃,这是典型的精神分裂症发病期的症状,精神分裂症患者的大脑往往表现出较少的神经元之间的连接。大家都知道在免疫系统中起作用称为补体4(C4)的基因,但现在已被证明在大脑发育和精神分裂症的风险中也发挥了关键作用。这个发现可能会让未来的治疗策略,针对该疾病的根源,而不是只是它的症状。

精神分裂症是一种严重的精神障碍,影响约百分之一的人口,疾病特征是具有幻觉、情感退缩、和认知功能下降。这些症状最常见是从青少年或年轻的成年人开始。精神分裂症缺乏有效的治疗方法,在过去的半个世纪里已经看到了一些生物或医学上的突破。在2014夏季,由Stanley中心的研究人员,鉴定了超过100个地区、携带精神分裂症风险因素的人类基因组。新近发表的研究报告发现了这些风险因素中最为强烈的特定基因,并将其与脑中特定的生物学过程相联系。

1
在全球范围内的数据里寻找线索

在过去的五年里,以Broad研究所Stanley精神病学研究中心的遗传学家为首及其全世界的合作者收集了来自30个不同国家超过10万人的DNA样本。来定位增加精神分裂症的风险区域的人类基因组的遗传变异。目前为止,最强信号来源于6号染色体。


在6号染色体的C4基因远比其它风险相关区域突出

基于遗传数据分析、研究人员集中在一个称为补体4(C4)基因的区域。研究发现C4具有高度的结构变化:不同的人有不同的拷贝数和不同类型的基因。他们还测量了近700例死后大脑标本的C4基因活性。他们发现C4基因结构(DNA)可以预测在每个人的大脑中C4基因(RNA)的活性,并使用这些信息从6万5千人的基因组数据里推断C4基因活性。这些数据显示了惊人的相关性:那些有着特定结构的C4基因的患者,基因高表达,相应的会有较高的患精神分裂症的风险。

2
通过神经科学联系原因和效果

但C4,一个免疫系统中起作用的蛋白究竟是怎样影响精神分裂症的风险的?

回答这个问题需要综合遗传学和神经生物学。研究人员发现,大脑的成熟过程中C4在修剪突触时起到了关键作用。特别是,他们发现C4需要另一蛋白质(一种补体成分C3),让其被沉积到突触,作为应修剪的信号。数据还表明,有更多的C4活性的动物,在其大脑发展的关键时期,有更多的突触被淘汰。


C4蛋白(绿色)处于神经元细胞中

研究结果可能有助于解释为什么精神分裂症患者的大脑中的长期存在的奥秘:相比未受影响的个人,患者往往有一个较薄的大脑皮质与较少的突触。这一工作也有助于解释为什么精神分裂症症状的发病倾向于发生在青春期后期:人类的大脑通常在青春期进行广泛的突触修剪,特别是在大脑皮质(大脑的外层,负责许多方面的认知)。在青春期和成年早期,由于增加补体(C4)的活动而导致过多的突触修剪,可能导致精神分裂症的症状。

3
打开一条通向早期发现和潜在疗法的道路

除了第一个洞察到精神分裂症的生物学起源,这项工作提出了一个可能会被开发的治疗方法,在显示精神分裂症早期症状的患者中, “降低”突触修剪的水平。这将是一个显著不同的方法。目前的医疗疗法,目标是特定的精神分裂症的症状,而不是障碍的根源,并没有停止认知能力下降或阻止疾病。

由于精神分裂症几乎不可能存在细胞或动物模型的障碍,其潜在的生物学一直是未知的。由于精神疾病的分子起源的一点都不清楚,制药公司追求新的治疗方法非常困难。人类基因组为这种疾病提供了一个强大的新途径。这个基因的突破,让我们可以看到潜在的临床试验、早期发现、新的治疗、甚至预防。

本网站所有注明“来源:生物探索”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物探索所有,其他平台转载需得到授权。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(editor@biodiscover.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。