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如何关闭原癌基因MYC,靶向“超级控制因子”?

2016/01/29 来源:生物探索
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导读
2015年中国约有429.2万名新诊断的浸润性肿瘤病例,也就是说平均每天约1万2千名中国人被诊断出患有癌症。如此庞大的基数让我们不得不重视癌症的致病机理、预防治疗等研究。去年,英国癌症研究中心投入上亿美元启动抗癌“七大挑战”,将原癌基因MYC作为重要靶点,列为抗癌挑战攻破重点行列。


参考1月26日发表在神级期刊CA Cancer J Clin的《2015年中国癌症统计数据》一文,2015年中国约有429.2万名新诊断的浸润性肿瘤病例,也就是说平均每天约1万2千名中国人被诊断出患有癌症。

各种内外因,包括环境、饮食、遗传、免疫等多种因素,可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害,从而激活原癌基因或(和)灭活肿瘤的抑制基因,加上凋亡调节基因和(或)DNA修复基因的改变,使细胞发生病变,从而滋生癌症的发生和恶化。

如此庞大的基数让我们不得不重视癌症的致病机理、预防治疗等研究。去年,英国癌症研究中心投入上亿美元启动抗癌“七大挑战”,将原癌基因MYC作为重要靶点,列为抗癌挑战攻破重点行列。

“超级控制因子”MYC

从调控细胞分裂、生长到细胞凋亡、分化,MYC基因家族参与很多基本生理过程。根据已有研究,MYC基因家族及其产物会促进细胞增殖、分化等过程,在多数肿瘤形成过程中起着重要作用。因此,MYC有着“超级控制因子”之称。

当MYC发生错误是,基因过度表达会导致细胞无限分裂增殖,从而形成肿瘤并促使病情恶化。所以,不少科研团队希望通过阻止MYC过度活跃终止细胞病变过程。这意味着,我们已经知道如何从理论上治愈大部分癌症。但是,问题的关键就在于如何将理论付诸于实践?

上世纪80年代,科学家已经发现了MYC,并逐步发现其参与重要生理过程。但是过去有观点认为将MYC作为靶点,虽然可以阻止癌变细胞的无限增殖,但是会对其他正常细胞造成影响。

直至2013年,剑桥大学研究团队以患有肺癌的老鼠为模式动物,发现抑制MYC基因能够彻底杀死癌变细胞。更重要的是,对原癌基因的修饰仅仅造成轻微、可逆转的副作用。(文献),从而推翻了上述论断。研究结果意味着,暂时性阻断MYC表达对正常细胞的影响可能不会像最初设想的那样严重。

这一重磅发现重新点燃了研究人员以MYC作为抗癌治疗靶点的信心。科学家希望能够研发出沉默MYC的药物,但是却鲜有成效。

打破“无药可医”:以MYC蛋白为靶点的药物研发,需要新思路

MYC是一个不同寻常的靶标,其编译的蛋白作为转录因子,参与调控其他基因的表达过程。也正因为参与的细胞过程复杂、对其蛋白结构了解不够,加剧了药物研发的困难。因为MYC对不同癌症药物有不同的反应,所以研究人员需要了解MYC的模型以及其如何支撑蛋白质。

现在,抗癌药物的研发通常通过筛选与靶点互作的分子或者化学物质实现。不过,有研究表明药物很难靶向MYC基因编码的蛋白分子。这意味着,我们需要转变传统的药物研发思路,以全新的方法研发出沉默过度表达MYC的药物。

我们都知道,通过沉默MYC抗癌可能会收获意外的收获。研究人员希望随着MYC的挑战成功,可以适用于其他转录因子的研究,从而实现其他疾病的治疗。

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