辅助生殖领域中的表观遗传学,或是PGD下一个新技术的突破口
2016/01/16
表观遗传学,近年来被推向了一个新的高度,在肿瘤生长和治疗、干细胞分化等诸多领域中扮演着重要的角色,利用表观遗传学开发肿瘤药物也称了热点;表观遗传学在生殖领域的角色也举足轻重。


表观遗传学,近年来被推向了一个新的高度,在肿瘤生长和治疗、干细胞分化等诸多领域中扮演着重要的角色,利用表观遗传学开发肿瘤药物也称了热点;表观遗传学在生殖领域的角色也举足轻重。

辅助生殖领域中的表观遗传学

日前,发表于《Biological Research》杂志上的论文综述了IVF等辅助生殖技术对表观遗传学的内在影响,并揭示了与辅助生殖相关的表观遗传学将有可能跨代遗传。

IVF等辅助生殖技术对表观遗传学的影响

动物和人类体外受精(IVF)的出现意味着新有机体的不同寻常时代已来临。哺乳动物受精发生在母体输卵管,母体输卵管是保证配子相遇和胚胎第一阶段发展的地方。在胚胎第一次发育时,表观遗传重编程对正常胚胎的命运至关重要,然而这种表观遗传重编程非常容易受到环境变化的影响,如体外受精中涉及到的体外培养、营养、光、温度、氧分压、胚胎产妇信号等可影响该过程的稳定性。

经研究发现与体外受精相关的以下流程可改变配子的表观遗传重编程、胚胎以及哺乳动物的正常发展。


上图为哺乳动物体外及体内受精示意图。I为 卵巢激素刺激促进卵泡成熟并排卵;II为用不同的受精技术进行受精,雌性和雄性配子在体内相互作用并在女性的子宫(或输卵管)内融合;III为受精后,培养胚胎的时间可能影响其进一步发展;IV为在该阶段内,不同技术如着床前胚胎活检对其也有一定的影响;V 为体外生产的胚胎移植到女性体内。

证据表明表观遗传印迹可跨代相传

当表观遗传学变化经历几代人,那么将会发生跨代效应。尽管在配子发育过程中有表观遗传重编程,但有研究表明表观遗传印迹可跨代传递,但一些与DNA序列不相关的分子表观遗传元件可抵抗这种重编程;这些均在动物研究中得以证实,与表观遗传重编程相“抵抗”的事件在后代综合征( large offspring syndrome,LOS)中表现出来, 例如器官肿大症,可遗传至第二代。在低温储藏兔胚胎的试验表明,试管婴儿可能改变女性的下一代繁殖。

人体胚胎表观遗传学研究受伦理限制,但对IVF人体进行临床跟踪很重要

大量的动物研究提供了有利的证据表明辅助生殖技术尤其是体外受精,产生明显的表观遗传学修饰,改变了不同基因的表达,尤其是对动物发展有重要作用的印迹基因。但在人类胚胎中进行这样的表观遗传学研究具有重大的伦理限制。

在不久的将来,分析通过IVF技术出生的小孩和成年人的表观遗传学刨面将成为可能,并将允许访问目前未知的信息或技术。因而,更好的人类流行病学的研究是必须的,应努力对每个通过IVF出生的孩子进行临床跟踪,因为早期阶段的表观遗传学变化可在成年以后表现出不同的病态,这与子宫内环境条件影响儿童和成年人未来的疾病状态相似。

乔杰:PGD下一个新技术可能来自表观遗传学

孕妇血浆中胎儿表观遗传学标志物可作为一个定性标志物用于检查实验结果是否存在假阴性的指标,也可作为一个定量标志,用于筛查妊娠相关性疾病。目前已有较多胎儿表观遗传学标志被发现,部分已用于临床相关疾病的筛查。通过诊断表观遗传学的改变,可以获知胎儿的健康状况。表观遗传学就好似一面镜子,对疾病有直观地反映,因此研究表观遗传学的改变就成了一项重要的课题。

2012年,英国剑桥大学报道了生殖细胞重新DNA甲基化的机制,同年,美国报道了哺乳动物早期胚胎基因组规模的、碱基分辨率的DNA甲基化时间轴。

2013年,Science杂志报道了美国以人和小鼠大脑皮层顶叶为研究对象,发现了整个哺乳动物脑发育过程中整个表观遗传学重构情况,分辨率达到单个碱基。乔杰研究组与北大汤富酬教授等4个团队共同研究了人脑全基因组hmC和mC图谱,提示hmC在调节剪切及基因表达中的新作用。

2014年,北京大学第三医院院长、妇产科主任、生殖医学中心主任乔杰课题组在Nature杂志发表了人类早期胚胎的DNA甲基化图谱,在同一期还有另两篇研究人类早期胚胎表观遗传学的文章。到现在为止,诊断表观遗传学的方法和技术在不断地推陈出新,这些都打破了传统模式上产前诊断的限制,进一步开拓了从母体血浆中胎儿DNA上疾病诊断的医学区域,使得无创诊断开始以一种全新的面貌出现在人们眼前。在中国遗传学会遗传咨询分会—复旦大学第一期遗传咨询师培训班上,乔杰教授预测,下一个PGD新技术的出现可能来自表观遗传学。

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