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Science破解重要谜题:错误蛋白如何杀死细胞

2016/01/13 来源:生物通
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导读
来自马克斯普朗克生物化学研究所的科学家们,证实蛋白质聚集体的定位强有力地影响了细胞的存活。尽管细胞核内的蛋白质聚集体几乎不影响细胞功能,在细胞质内相同蛋白质聚集体则可干扰细胞核与细胞质间一些重要的运输路径,由此阻碍了蛋白质和RNA进出细胞核。


一百多年来,医学研究人员一直在观察阿尔茨海默氏症、帕金森病、亨廷顿氏病及肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病患者大脑中的蛋白质聚集体。他们怀疑这些蛋白质聚集体促成了神经细胞的死亡,对这些退行性疾病的发展起重要作用。

现在,在Mark Hipp和Ulrich Hartl的领导下,来自马克斯普朗克生物化学研究所的科学家们,证实蛋白质聚集体的定位强有力地影响了细胞的存活。尽管细胞核内的蛋白质聚集体几乎不影响细胞功能,在细胞质内相同蛋白质聚集体则可干扰细胞核与细胞质间一些重要的运输路径,由此阻碍了蛋白质和RNA进出细胞核。最终这可以导致受累细胞死亡及疾病发展。这些研究结果发布在近期的《科学》(Science)杂志上。

蛋白质是由氨基酸长链所构成,在细胞中像小机器一样发挥功能。为了能够执行它们的功能,蛋白质必须确保呈现预先确定的三维结构。在健康细胞中存在各种各样的折叠辅助因子和大量的质量控制机器。错误折叠蛋白或是被修复或迅速被降解。如果这些机制无法充分发挥作用或根本不起作用,蛋白质将会聚集成团,形成聚集体并损害细胞。

蛋白质聚集体与ALS、阿尔茨海默氏症、帕金森病和亨廷顿氏病等许多神经退行性疾病有关联。但至今仍不清楚蛋白质聚集体损伤细胞的确切机制。2013年,德国马丁雷德的几个研究小组成立了ToPAG研究协会来解决这一问题,现在报告了他们的第一个成果。世界知名蛋白质折叠专家Hartl教授实验室的科学家们证实,蛋白聚集体的定位决定了神经细胞的命运。

与来自德国波鸿鲁尔大学的Konstanze Winklhofer和Jörg Tatzelt一起,研究人员在培养细胞中表达了人造的易聚集蛋白及亨廷顿氏病致病突变体。两种类型的蛋白质均聚集成了大型的蛋白质聚集体。

这项研究的领导者Mark Hipp说:“我们惊讶地发现,蛋白质定位于细胞质而非细胞核导致了更易溶解、也更具毒性的聚集体。”细胞质中的蛋白质聚集体阻碍了RNA和正确折叠的蛋白质在细胞核与细胞质之间运输。看起来,蛋白质聚集体的粘性表面可以扣押住一些重要的蛋白,由此导致它们失活。

论文的第一作者Andreas Woerner解释说:“我们检测到了蛋白质聚集体内细胞运输机器的多种成分。这导致了细胞内的这些因子被耗尽,像缺少零部件的机器一样,细胞随后无法正常地发挥功能。”一旦所有蛋白的蓝图——RNA被困在细胞核中,蛋白质合成无法进行,细胞会发生退化。尽管尚不十分清楚细胞核蛋白质聚集体危害性较小的原因,研究人员的证据表明核蛋白NPM1在屏蔽这些蛋白质聚集体中起重要作用。

Mark Hipp说:“这些研究结果让我们的研究人员和医生前进了一大步。也许只有我们了解了蛋白质聚集体损伤细胞的机制,才可能在未来开发出正确的对策。”

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