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Cell:2015年十大最佳论文发布!(细胞重编程、CRISPR、基因组3D图谱、癌症类器官……)

2016/01/13 来源:生物探索
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导读
每年12月,Nature、Science等期刊就会像比赛一样发布各类盘点,包括突破技术、热门新闻、最佳图片、热门研究等。但是,CNS中的“C”似乎没有这样一个习俗。近日,Cell千呼万唤始出来地推出了“Best of Cell 2015”合集,本文率先介绍入选该合集的十大最佳论文。


每年12月,Nature、Science等期刊就会像比赛一样发布各类盘点,包括突破技术、热门新闻、最佳图片、热门研究等。但是,CNS中的“C”似乎没有这样一个习俗。近日,Cell千呼万唤始出来地推出了“Best of Cell 2015”合集,本文率先介绍入选该合集的十大最佳论文。

1.Cell里程碑成果:构建人类原始生殖细胞

Sox17 Is A Critical Specifier Of Human Primordial Germ Cell Fate


2015年1月15日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,来自魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)和剑桥大学的研究小组联合实现了一项创举:他们在实验室中成功逆转了人类细胞的时钟,构建出了生成精子和卵子的胚胎细胞——原始生殖细胞(primordial germ cells,PGCs)。

此项研究成功的关键是找到合适的关键基因———SOX17基因以及marker物质。原始生殖细胞在未进入生殖嵴之前,既可分化为精原细胞,又可分化为卵原细胞,这种分化是由其和不同的生殖嵴细胞的结合所决定的。而此次研究者构建了易于操控的试验模型,用胚胎干细胞成人类原始生殖细胞(PGCs)的物质hPGCLC(hPGC-like cells),发现了SOX17基因是体外培养出成熟精子和卵子细胞的关键基因,CD38糖蛋白是添加在人类原始生殖细胞(hPGCLC)表面的marker(标记物质)。

研究者通过添加一种发红光的荧光标记物(CD38糖蛋白)到原始生殖细胞的部分基因上,可以精确估量出重编程的原始生殖细胞数量,结果显示效率非常之高——多达40%的细胞变成了原始生殖细胞(hPGCLC);这一数量使得能够进行简单的分析。

2.Cell:人类在青铜时代便罹患鼠疫

Early Divergent Strains Of Yersinia Pestis In Eurasia 5,000 Years Ago


2015年10月22日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,科学家们通过对古DNA的研究,揭示了几千年以来鼠疫杆菌((Yersinia pestis))的起源、进化和传播。研究人员在距今2800年到5000年的欧亚人类的牙齿中发现了最早的鼠疫杆菌的直接证据。

鼠疫杆菌被怀疑导致了黑死病以及其他古代瘟疫。来自于德国的有关这些传染病的最早证据与东罗马帝国在公元6世纪发生的瘟疫联系在一起。而一些历史学家怀疑,鼠疫杆菌可能还与更早暴发的瘟疫有关,例如公元前5世纪暴发的雅典大瘟疫。

为了解古代鼠疫的传染历史,Allentoft与同事分析了欧洲和中亚101个古人牙齿上的遗传物质,结果在7人的牙齿上发现了鼠疫杆菌的痕迹。其中最古老的牙齿来自公元前2794年,那时是青铜器时代。最年轻的牙齿来自公元前951年,那时是铁器时代早期。

与现在的鼠疫杆菌相比,青铜器时代的鼠疫杆菌缺少一种叫ymt的关键基因。这种基因可让鼠疫杆菌在跳蚤肠道内生存,从而使跳蚤乃至后来的老鼠传播鼠疫成为可能。研究人员在来自铁器时代早期的鼠疫杆菌中发现了ymt基因。这说明在距今3700年前至3000年前间,鼠疫杆菌具备了通过跳蚤传播的能力。

青铜器时代的鼠疫杆菌还缺少pla基因上的一种突变,这种突变可以让鼠疫杆菌在不同组织间传播,从而使鼠疫杆菌不仅可以感染肺部,也能感染血液与淋巴结,最终导致14世纪多达一半的欧洲人死亡。

研究人员认为,鼠疫感染人类被推前3300年,有助解释历史上一些大瘟疫的发生原因,比如公元前430年左右发生的雅典大瘟疫、2世纪在罗马帝国发生的安东尼瘟疫。

3.Cell:健康饮食因人而异,糖尿病饮食管理或被颠覆

Personalized Nutrition By Prediction Of Glycemic Responses


2015年11月19日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,一项来自以色列的研究在一周的时间内追踪了800人的血糖水平,显示即便我们都吃相同的食物,人与人之间代谢食物的方式也有所差异。研究结果表明了,个体化营养能够帮助人们鉴别出哪些食物有助或妨碍他们的健康目标。

由以色列Weizmann科学研究所的Eran Segal和Eran Elinav领导的这项新研究,发现任何指定食物的GI都并非固定值,而取决于个体。他们通过健康问卷、身体测量、血液测试、血糖监测、粪便样本和利用一个移动应用程序来报告生活方式及食物摄取(总共检测了46,898份膳食)收集了所有参与者的数据。此外,志愿者接受了一些标准化/相同的食物作为他们的早餐。

如预期的那样,研究人员发现年龄和身体质量指数(BMI)与餐后血糖水平相关。然而,数据也显示不同的人对相同食物的反应有很大的差异,即使他们的个体反应没有每天发生改变。

Segal表示,在看到数据之后,我在想一种可能性–也许我们对肥胖和糖尿病流行的认识是错误的。人们固执之处在于,一直认为自己知道如何治病,只是患者不遵医嘱罢了。但是患者也许真的在遵医嘱,只是我们给患者提供了错误的建议罢了。我最大的希望是我们的研究可以将血糖的管理引导到正确的方向。

4.Cell:人体免疫主要取决于环境

Variation In The Human Immune System Is Largely Driven By Non-Heritable Influences


2015年1月15日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,斯坦福大学医学院的一项双胞胎研究显示,人类免疫状态主要取决于环境而不是遗传,上了年纪的人尤其如此。

研究人员招募了78对同卵双胞胎和27对异卵双胞胎,分别抽取了他们的血样。随后,研究人员在这些血样中检测了两百多种免疫成分和免疫活性。结果发现,在四分之三的检测中,非遗传影响(比如细菌或毒素接触史、疫苗接种、饮食和口腔卫生)完全盖过了遗传因素。在老年同卵双胞胎(六十岁以上)中,环境影响的这种优势更为显著。这项研究显示,免疫系统有着惊人的可塑性。

5. Cell:革命性成像技术,重建大脑皮层

Saturated Reconstruction of a Volume of Neocortex


2015年7月30日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,一组科学家们创造了一个崭新的、高精细度的神经元成像和分析系统,根据这个系统,他们希望找到一切,从大脑发育到毁灭性精神障碍的解答。

这一成像系统包含了负责给大脑样品切片并拍照成像的硬件和负责分析数据的软件。其中,硬件由Kasthuri教授和哈佛大学的科研人员开发,被称为自动化磁带收集超薄切片机(automated tape collecting ultra-microtome,ATUM)。它使用钻石刀切割染色并已增塑的脑组织样品,切成30纳米厚的切片,然后用电子显微镜收集和拍摄样品,存储数据。

科学家们使用了一种由哈佛大学和麻省理工学院研制合作开发的VAST程序分析数据,在单个突触水平创产生小鼠大脑皮层子体积的饱和重建,其中所有的细胞结构(轴突、树突和神经胶质细胞)和许多亚细胞组分(突触、突触小泡、突触后密度和线粒体)都呈现并逐项列入数据库中。利用这些数据,研究人员研究脑组织的物理特性。

6. 张锋Cell:CRISPR在癌症领域大放异彩

Genome-Wide CRISPR Screen In A Mouse Model Of Tumor Growth And Metastasis


2015年3月12日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,来自Broad研究所和麻省理工学院David H. Koch综合癌症研究所的一个科学家小组,率先利用CRISPR技术在一个癌症动物模型中系统地“敲除”(关闭)了整个基因组的所有基因,揭示出了与肿瘤进化和转移相关的一些基因,这为在其他细胞类型和疾病中从事类似的研究铺平了道路。

在这一研究中,研究人员利用Broad研究所的“小鼠全基因组CRISPR敲除文库A” (mGeCKOa)以及Cas9 DNA切割酶处理了来自非小细胞肺癌小鼠模型的细胞。这一系统将突变导入到了一些特定基因中,破坏了它们的序列并阻止了这些基因生成蛋白。这一方法确保了在每个细胞中只有一个基因被敲除,在培养的异质细胞群中则以小鼠基因组中的所有基因作为靶标。研究人员随后将这些细胞移植到小鼠体内,发现用这一基因敲除文库处理的一些细胞形成了高转移性肿瘤。

利用新一代测序,科学家们鉴别出了在原发肿瘤及转移灶中敲除的基因,指出了一些基因有可能是通常抑制肿瘤生长的肿瘤抑制基因,当敲除它们时会促进肿瘤生长。研究结果突出显示了一些在人类肿瘤中众所周知的肿瘤抑制基因,包括Pten、Cdkn2a和Nf2,也涵盖了一些从前未与癌症关联的基因。出乎意料地是,这一筛查系统还揭示了几个microRNAs。

7. Cell:科学家全面解析人类基因组3D折叠图谱

A 3D Map Of The Human Genome At Kilobase Resolution Reveals Principles Of Chromatin Looping


2014年12月18日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,Baylor医学院、Rice大学、Broad研究所和哈佛大学的科学家们用空前详细的图谱展示了2米长的人类基因组在细胞核内的全部折叠方式。这项研究的主要成果是首次列出了整个人类基因组上形成的环(loop)。

8. 中科院Cell新成果阐明水稻感知寒害分子机制

COLD1 Confers Chilling Tolerance In Rice


2015年3月12日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,中科院植物所种康研究组与中国水稻研究所钱前研究组等合作,发现了水稻感受低温的重要QTL基因COLD1及其人工驯化选择的单核苷酸多态性(SNP)赋予粳稻耐寒性的新机制。

研究发现,包含粳稻COLD1基因的籼稻近等基因系以及超表达该基因的粳稻材料都显著增强了耐寒性,而功能缺失突变体cold1-1或反义基因株系却对冷非常敏感。该基因编码一个G-蛋白信号调节因子,定位于细胞质膜和内质网。冷处理时,COLD1与G-蛋白互作激活钙离子通道,触发下游耐寒防御反应。

实验分析了127个不同水稻品种和野生稻中的COLD1基因序列,发现了7个SNP位点,其中粳稻特异的SNP2影响了COLD1蛋白活性而赋予粳稻耐寒性。该成果揭示了通过驯化得到的COLD1等位基因和特异SNP赋予水稻耐寒性的新机制。COLD1模块可直接用于对超级杂交稻亲本93-11和其他籼、粳稻的耐寒性改良,对基于分子设计培育水稻耐寒新品种具有重要的应用前景。

9. Cell:首个癌症类器官生物银行

Prospective Derivation of a Living Organoid Biobank of Colorectal Cancer Patients


2015年5月7日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,研究人员利用由癌症患者肿瘤衍生出的三维(3D)类器官,接近复制出了原发肿瘤的一些关键特性。这些“类器官”培养物适用于大规模的药物筛查来检测与药物敏感性相关的一些遗传改变,为采用个体化治疗改善癌症患者的临床结局铺平了道路。

研究中,科学家们对衍生于20名结直肠癌患者机体中的22个类器官进行了生长培养,随后对其离体DNA进行了测序,结果表明这些类器官的遗传突变和患者机体中原始肿瘤的活检结果匹配。

为了将药物敏感性同类器官的遗传改变相联系起来,研究人员随后检测了类器官对83种实验性及已批准的癌症药物的反应,由于类器官被赋予了多种遗传特性,因此其对所检测药物表现出了一系列敏感性反应;为了证实这种方法的可靠性,研究人员鉴别出了此前报道的癌症的特殊突变和其对特殊药物耐药性之间的关系。

下一步研究者计划扩大对当前结肠癌类器官的研究面,同时开发包括其它肿瘤类型的类器官生物样本库;癌症是一种多样复杂的疾病,而对类器官进行大量收集以及研究对于研究者开发治疗癌症的新型疗法则非常关键。

10. Cell:基因编辑选择性消除线粒体突变

Selective Elimination Of Mitochondrial Mutations In The Germline By Genome Editing


2015年4月23日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,Salk研究所的研究人员报告称首次成功尝试使用基因编辑技术阻止了与多种人类线粒体疾病相关的突变线粒体DNA从小鼠母亲处传递给后代。

在这项新研究中,Belmonte和他的研究小组证实一种替代方法的治疗前景,它利用了叫做限制性核酸内切酶和TALENs的DNA切割酶来直接纠正线粒体的突变DNA。由于不需要供卵,这种基因编辑方法有可能比线粒体替代疗法更安全、简单且符合道德。

为了测试这种方法,研究人员利用了携带两种不同线粒体DNA的小鼠模型,设计了TALENs和限制性核酸内切酶来靶向和破坏这些小鼠卵子中一种类型的线粒体DNA。这种方法降低了靶线粒体DNA的水平,而放过了非靶向的线粒体DNA。注射mRNA的小鼠胚胎显示正常的发育模式,随后研究人员将这些胚胎转移至雌鼠体内,生成了各个器官中靶线粒体DNA低水平的健康幼鼠。并且,这些幼鼠表现正常的行为、线粒体功能和基因组完整性。并且,这些后代小鼠自身所生的幼崽中几乎检测不到靶线粒体DNA,证实这种方法有潜力阻止线粒体疾病跨代传递。

为了证实这一策略的临床相关性,研究人员随后筛查并测试了设计靶向人类线粒体DNA突变的TALENs,这些突变可引起两种疾病——Leber遗传性视神经病和肌张力障碍(LHOND),及神经源性肌无力、共济失调和视网膜色素变性(NARP)。这种方法使得小鼠卵子中的突变线粒体DNA显著减少。

备注:本文部分论文相关报道参考自中国科学报、起点网、生物通、生物谷。

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Best of Cell 2015

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