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JAMA访谈:回首艾滋病临床试验组经历的那些年

2016/01/04 来源:丁香园
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导读
艾滋病临床试验组(ACTG)是世界上规模最大的 HIV 临床试验组织之一,旨在不断钻研探索与规范化验证治疗 HIV/ 艾滋病的新疗法,在美国及发展中国家制定的 HIV 感染与艾滋病相关治疗标准中,发挥着举足轻重的作用。


艾滋病临床试验组(ACTG)是世界上规模最大的 HIV 临床试验组织之一,在美国及发展中国家制定的 HIV 感染与艾滋病相关治疗标准中,发挥着举足轻重的作用。

ACTG 由 HIV/ 艾滋病治疗研究领域世界顶级临床科学家构成,受美国卫生和人类服务部、美国国立卫生研究院(NIH)和美国国立过敏症和传染病研究所(NIAID)资助,旨在不断钻研探索与规范化验证治疗 HIV/ 艾滋病的新疗法,为世界范围内不幸罹患 HIV 的感染者争取更多的生存机会。

2015 年终将至,人们即将迎来 2016 新的一年,而 ACTG 也将迎来其诞生 30 周年的生日。在此之际,JAMA 医学新闻与述评栏目特别推出一期专稿,对该组织成立元老暨几位主要成员进行访谈。也许你不太了解它,那么接下来让我们追随访谈视角,一起回首 ACTG 所经历的那些年,你就会明白它对推动世界艾滋病治疗发展史所起到的重要作用。

Fauci 其人与创建 ACTG 的想法之源

1983 年,导致艾滋病的元凶 HIV 被世人发现。1985 年秋,Fauci 预计未来数年间将会有大量相关药物问世,在接受采访时他回忆道,当时对于临床试验单位这样的设置是有先例可循的,虽然大多集中在癌症领域,但并没有限定该设置的最终应用范围。

Fauci 认为,对于任何一家临床试验单位而言,招募到足够的患者以达到理想的临床观察终点都是相当困难的,但如果可以创建一个临床试验单位网络,集多家单位之力就可以汇总到全部的数据,并能够快速地得到疗效验证结果。

Fauci 表示:“我们当时所应对的是一种相当棘手的疾病(即艾滋病),基本上是 100% 致命的。所以,当面临判定某种药物起效与否时,我们需要短时间内立即得到答案。”

ACTG 的诞生

1986 年 6 月,NIH 就同 14 家艾滋病治疗评估单位签署了合作合同,次年 9 月又新纳入了 5 家单位。当时媒体舆论对此并不以为然。Fauci 回忆道,那时有很多批评反对的声音,而 Fauci 表示:“未来不久就会迎来更多的新药问世,而那个数量将是我们凭现有之力无法应对验证的过来的,所以不妨未雨绸缪,提前为这些新药做好准备。实际上,这是一个非常好的决定。”

一些感染专业的研究人员并不理会 ACTG 的工作,却迎来了很多来自内科医生的建议,这些医生已经接诊过艾滋病人,对此很有见地。Myers 指出,听到他们的呼声,感觉到实践中对于开展临床试验有着迫切的需求,这个计划很难不付诸实践。

目前 ACTG 已从 1986 年的 14 家美国艾滋病治疗评估单位,发展到如今 62 家单位,范围涉及美国、加拿大、印度、泰国、南非、肯尼亚、坦桑尼亚、海地、马拉维、博茨瓦纳、巴西、乌干达、秘鲁等多个国家和地区,使之成为目前世界上规模最大的治疗性临床试验单位网络。

抗艾药物“齐多夫定”之问世始末

Volberding 作为首批发现并分离出 HIV 的病毒学实验室的一名研究员,1983 年,Volberding 在旧金山总医院协助建立起第一个专供艾滋病患者住院的病房。但他感到了来自研发一种有效治疗方法的巨大压力,患者弥留之际,当时他们唯一能做到的仅仅是握住患者的手给予安慰。

后来,Volberding 投身于 ACTG 执行委员会的工作,并主持了 ACTG 019 号临床试验,该试验也成为改变临床实践的关键性试验,其研究结果证实了抗病毒药物“齐多夫定”(即叠氮胸苷,简称为AZT)对于无症状 HIV 感染者,可以安全而有效地延缓艾滋病的发作时间。


图 艾滋病临床试验组(ACTG)及艾滋病研究简史(1964-2016)

实际上,早在 ACTG 019 号临床试验开始前数年,该试验就着手筹划着了。1964 年,在国家癌症研究所(NCI)的资助下,韦恩州立大学科学家 Horwitz 博士合成了 AZT 尝试用于抗癌治疗,但治疗没有起效,因而他就将该药搁置了下来。

但在时隔 20 年之后,鉴于该药的结构以及体外实验所显示出的抗病毒性质,1995 年 AZT 被重新启用,并被提交给了 NCI。当时,NCI 正在通过体外实验研究的方式,从现有药物中寻找可能具有抗 HIV 作用的药物。

NCI 检测结果显示,AZT 能抑制 HIV 复制的剂量而不对正常细胞造成损伤,另外,一项纳入进展期艾滋病患者的临床试验结果发现 AZT 可降低患者死亡率和机会性感染的比例,但该药同时还会引起严重的药物毒性反应,其中最严重当属骨髓抑制作用。

1987 年 3 月,AZT 成为第一个经美国 FDA 批准的用于治疗艾滋病的药物。同年年底,美国实时报道的艾滋病患者人数已达到 50378 例,死亡 40849 例,病死率高达 80%。庆幸的是,1990 年至 2013 年之间,包括 AZT 在内的 HIV 干预治疗在世界范围内成功挽救了约 1900.1 万的生命。

另外,有研究显示,AZT 每日剂量从 1500 mg 降至 1200 mg 时几乎没有药物毒性。同年由 Fischl 发表的另一项研究显示,每日剂量降至 600 mg 可在不妨碍药物疗效的前提下进一步降低药物毒性反应。

不过,检测 AZT 用于无症状 HIV 阳性感染者确是一个大胆的尝试,因为当时还不清楚这部分人群是否都必定进展为艾滋病。Volberding 在 1989 年评论表示,HIV 感染本身是一种疾病,而将该药提供给所谓的“健康”感染者确有一点冒险。

很多无症状 HIV 感染者都十分需求 AZT,但在临床试验之外却很难获得这种药。此外,正如艾滋病疫情流行暴发的每个阶段一样,ACTG 019 号试验和 AZT 本身也并非毫无争议的。

Volberding 回忆道,当时有一篇标题为《由安慰剂所引发的死亡》一文刊登在一份同性恋报纸上,所谓“否定论者”争辩认为 HIV 并不会导致艾滋病,所以用一种有毒的药去治疗它无异等同于谋杀,与其关注 HIV,还不如让科学家去尝试强化人体的免疫系统。

在 1996 年温哥华艾滋病国际大会上,Volberding 和 Fischl 在一场有关联合抗病毒治疗的研讨会上遭到了示威者的袭击,这些来自艾滋病组织 ACT UP(AIDS Coalition to Unleash Power)激进分子团体的示威者向他们投掷假血袋,并反复高呼“Volberding:骗子杀人犯,AZT 就是毒药”。

一个尚未实现的目标

Fauci 表示:“ACTG 019 号临床试验确实是一项十分伟大的突破性进展,但这仅仅是一个开始。我们还意识到,对于一种单药和一种 RNA 病毒而言,出现耐药性是迟早的事情。而 ACTG 的主要成就之一,就是早期开展了首批联合用药的临床试验,旨在避免出现抗 HIV 药物的耐药性,即现如今所应用的高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)。”

现在回首 ACTG 所经历的那些年,Fauci 满含欣慰地表示:“最初以治疗为目的的试验网络,现如今已成为集预防、疫苗、局部杀菌、儿科于一体的综合性组织,这远远超出了 ACTG 最初创办的预期了。”

在 ACTG 的官方网站上,ACTG 列出了 20 项正在进行中的临床试验。有的旨在探索不必每日用药的治疗方案,如研究一种每 3 个月左右给药一次的长效抗逆转录病毒治疗;或研发一种治疗性疫苗用于强化机体免疫系统,以便于每日疗法暂停后病毒不会发生反弹。还有研究还对几种新药的每日疗法效果进行验证,以防 HIV 对现有药物出现耐药性。

截至 2015 年 12 月,Fauci 已 75 岁高龄,但他表示:“如 ACTG 这样的工作,尚未完结。我想活着看到疫情真正结束那天的到来,也许我们尚未研制出具有确切疗效的疫苗,但至少有看起来效果还不错的疫苗能够问世。我期望在工作中再次看到的那些统计数字,不是美国每年新发病例 5 万例,而是 125 例;不是全球 120 万例,而是 2 万例。”

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