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Curr Biol:华大基因参与发表抑郁症研究成果

2016/01/02 来源:生物帮
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导读
近期,来自英国牛津大学、台湾长庚大学、华大基因和美国弗吉尼亚联邦大学的研究人员,在Cell子刊《Current Biology》发表研究探讨了线粒体DNA的遗传控制机制,及其与重度抑郁症之间的关联。


近期,来自英国牛津大学、台湾长庚大学、华大基因和美国弗吉尼亚联邦大学的研究人员,在Cell子刊《Current Biology》发表题为“Genetic Control over mtDNA and Its Relationship to Major Depressive Disorder”的研究成果。该研究探讨了线粒体DNA的遗传控制机制,及其与重度抑郁症之间的关联。

线粒体DNA(mtDNA)分子的数量似乎是受到严格监管的,当不同细胞类型之间的线粒体数目存在显著差异时,从不同细胞中每个线粒体的mtDNA恒定数量可以推断。但是,所涉及的机制在很大程度上仍然是未知的。

mtDNA复制机制的一个成分——线粒体转录因子A(TFAM),似乎是控制mtDNA数量的一个关键转录因子,但是细胞如何用这一信号来计算它们所需的mtDNA数量,仍然是未知的。有研究观察到,较其它测度(如细胞体积或细胞大小),线粒体的数量可以更好地预测细胞分裂,这表明mtDNA的复制和线粒体的生物合成——虽然是自主的,可能被细胞周期机制所调节,反之亦然。

最近的研究发现,mtDNA的数量会发生改变,以响应外部压力:与对照组相比,重度抑郁者的唾液和血液中有显著更多的mtDNA。慢性应激也会改变了小鼠组织中的线粒体DNA量,在压力停止后至少部分恢复到压力前的水平。细胞成分的变化不能解释这些观察结果,从而表明mtDNA反映了细胞内的变化,沿着下丘脑-垂体轴的糖皮质激素信号,可能参与引发了这些变化,因为单独注射皮质酮,就能概括慢性应激的影响。

这些发现引发了一系列问题:什么引发了mtDNA数量的变化,这与抑郁症有何关联,细胞保持高周转率的mtDNA分子的后果是什么,哪些具有较高的突变率。

在这项研究中,研究人员使用重度抑郁症(MDD)ConVERGE(China, Oxford, and Virginia Commonwealth University Experimental Research on Genetic Epidemiology)联盟中10442名中国汉族女性的全基因组测序数据(低覆盖度)。使用这个数据集,研究人员对mtDNA水平进行了第一个全基因组关联研究(GWAS),以探寻什么可能参与了调控mtDNA水平的分子通路。研究人员进一步想探寻,mtDNA序列的变异是否有助于mtDNA数量的变化,以及这种变化是否与MDD有关。

利用这些中国女性的低覆盖测序数据,研究人员计算了映射到线粒体基因组中的标准读取数,作为mtDNA数量的一个衡量,研究人员确定了有助于mtDNA水平的两个位点:一个是在TFAM基因中,一个是在CDK6基因中。这两个位点是在一个独立的阵列中复制的。因此,CDK6是参与控制mtDNA的一个新分子。研究人员确定了MDD女性中异质性的增长率,利用小鼠模型从一个实验范式中发现,这种增加可能是因为压力。

此外,研究人员发现,至少有一个异质性变异与mtDNA数量的变化显著相关,从而表明位点特异性的异质性可能是压力和mtDNA数量增加之间的一个关联。这些研究结果指出,线粒体基因组拷贝数和序列,参与了机体对压力的响应。

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