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Nat Commun:休眠的癌细胞为何会苏醒

2015/12/26 来源:生物帮
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导读
近日Nature Communications发研究报导一种新的成像方法,能够在很长一段时间内跟踪体内的单个癌细胞,从而揭示了“休眠的转移癌细胞为何还能重新激活”的原因。


近日,来自悉尼Garvan医学研究所的Tri Giang Phan和Peter Croucher带领的研究小组,在《Nature Communications》发表的一项新研究,研究人员开发出一种新的成像方法,能够在很长一段时间内跟踪体内的单个癌细胞,从而揭示了“休眠的转移癌细胞为何还能重新激活”的原因。

转移性癌细胞会从肿瘤中脱离,并穿过身体去寻找它们定居的地方。有些癌细胞会去产生新的肿瘤,而其他癌细胞则会默默地等待。在早期疾病进展中这是特别危险的,因为休眠癌细胞会遇到旨在消除原发肿瘤的药物和治疗,这使得它们有机会发展出耐药性。

研究这些休眠细胞尤其困难,因为它们许多定居在骨骼中,因此很难看到它们,研究人员需要一个显微镜,可以透过骨骼,以足够高的分辨率来影像活体动物的单个细胞。他们还需要一个能够在数个月内稳定的细胞标签,可以区分休眠的细胞和分裂的细胞。

在这项研究中,研究人员用一个固定的遗传报告基因,在骨髓瘤细胞中表达GFP,然后用亲脂性的膜染料对这些细胞进行染色,这些染料只能被非分裂细胞保留。使用活体双光子显微镜和放置在胫骨的光学窗口,他们在数周的时间内,拍摄到了单个肿瘤细胞——当它们到达小鼠胫骨、并从休眠状态转换到生长活跃状态的整个过程。

Croucher在一次新闻发布会上说:“有很多休眠细胞,但只有一些被唤醒。那些被唤醒的细胞,是在不同的时间被唤醒的。我们甚至看到一些细胞,醒来之后又睡着了。这些骨髓瘤细胞尽管来自同一肿瘤细胞株,但表现的行为却如此不同,这给我们的第一个线索——这是来自细胞外部的一个信号,当它们醒来时,这个信号是受控制的。”

LentiBrite™ Lentiviral Biosensors实时监测细胞自噬,自噬小体精确定位根据细胞迁移到哪里,它们可能被成骨细胞(这些细胞构建新的骨骼或)破骨细胞(打破在正在进行的骨重塑过程中的骨骼)包围。为了探讨主要的骨细胞类型是否包含着肿瘤细胞休眠的秘密,研究人员将骨髓瘤细胞与这2种类型的细胞共同培养,或将它们单独培育在培养基中。

研究人员发现,与成骨细胞相关的骨髓瘤细胞仍然处于休眠状态。共同作者Michelle McDonald说:“这些骨衬里细胞基本上是不活跃的,所以我们可以认为,它们提供了一个安静的环境,在这个环境中,骨髓瘤细胞的睡眠不受干扰。”另一方面,当受到破骨细胞的影响时,骨髓瘤细胞开始分裂。

由于许多癌症治疗方法靶定的是分裂的细胞,研究人员检测了骨髓瘤细胞对美法仑(melphalan,骨髓瘤的常用治疗方法)的敏感性。甚至当原发性肿瘤出现了99%的减少时,仍然有休眠细胞存活下来。在治疗结束后,这些细胞对癌症的再生有促进作用。

假设通过撤回药物会使局部环境变化,可导致这些细胞重新活化,Croucher的研究小组引起了破骨细胞的增殖。正如预期的那样,这是足以重新激活胫骨中的休眠性骨髓瘤细胞。

“我们知道,骨重建存在于我们所有的人当中,所以一个多发性骨髓瘤细胞,可以通过其局部环境被破骨细胞改造,而以一种本质上随机的方式被唤醒。从本质上讲,一个癌细胞可以通过在错误的时间和错误的地点,而被唤醒。”据Croucher介绍,这些发现具有重要的临床意义。防止破骨细胞破坏骨骼,能保持骨骼中的休眠细胞,治疗骨质疏松症的药物可以做到这一点。事实上,这些药物与乳腺癌患者的生存期改善相关。

他继续说道:“另一种更激进的选择是,反其道而行之:通过激活破骨细胞和驱动骨骼破坏,来唤醒沉睡的细胞。大多数癌症治疗靶定的是活跃的分裂细胞,因此,唤醒睡眠细胞应该使它们容易受到这些疗法的影响,并最终能够消除任何残留的病灶。”

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