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Science:合成生物学用于慢性炎症的精准医疗

2015/12/23 来源:生物探索
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导读
Science 本月18日报道合成生物学可用于生成和选择性结合细胞因子信号反应的细胞,提供银屑病等慢性复发性炎症性疾病等的相关治疗。


根据特定疾病的分子标记选择相应的治疗方法和使用剂量是精准医学的本质,在未来的岁月里这是一个重大的研究计划。通过Schukur等人本月18日发表在Science上的研究表明在这一领域中,特别是在治疗慢性炎症性疾病方面,提供了一个重大的概念性进展。研究表明,合成生物学可用于生成和选择性结合细胞因子信号反应的细胞,提供与疾病特性和疾病的活性相关的治疗。这样的结果在治疗银屑病等慢性复发性炎症性疾病,包括克罗恩病和类风湿性关节炎上,有着广阔的前景。

银屑病是一种慢性复发性T细胞介导的炎症性皮肤病。特点是鳞屑状的红色斑块,覆盖人体表面。这些斑块是由异常活化的树突状细胞产生的细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-23(IL-23)触发的。这些细胞因子促进产生辅助性T细胞17(Th17)细胞,释放促炎细胞因子IL-17和IL-22,是疾病的发病机制。免疫途径在银屑病研究的阐明导致了用生物学方法,瞄准和抑制这些致病因子。生物学方法阻断TNF,Il-23p40和IL-17的生物制剂是目前用于治疗中度至重度银屑病一部分策略。但它有它的局限性。无论疾病临床活性如何,给药方案通常持续很长一段时间。由于目标的细胞因子也参与抗菌防御,这些标准剂量的给药方案导致感染的风险增加。设计一个灵活的抗炎治疗,对应疾病的特定方式缓解和重新开始治疗,对于精密医学仍是一大挑战。

Schukur等人利用合成生物学接受这一挑战。作者改造人类胚胎肾细胞为细胞因子的“转换器”细胞,选择性地检测银屑病炎症生物标志物:肿瘤坏死因子和IL-22的结合。针对这一发现,改造的细胞被激活,释放细胞因子IL-4和IL-10,抑制炎症,使银屑病得到控制。

肿瘤坏死因子受体在转移者细胞的信号传递是通过合成核因子启动子控制IL-22RA亚基的表达,改造工作将其人工耦合到IL-22受体(IL-22R)的信号通路上。因此,当有IL-22的存在的时候,检测到TNF就启动了功能性的Il-22R的表达。IL-22R信号通路启动IL-4和IL-10的表达。因此,TNF和IL-22信号被人为地联系在一起,实现从一个原来是炎症的细胞在转换器细胞中转化成的抗炎的细胞这样的转变。


Schukur等人在银屑病的实验模型小鼠中检测了合成细胞因子转换器细胞的治疗潜力。转化细胞被封装成一个以海藻酸钠为基础的,拥有细胞因子扩散最佳孔径但缺乏免疫原性的生物材料里。封装的细胞植入用咪喹莫特处理诱导的银屑病的小鼠的腹膜。转换器细胞检测到产生于银屑病斑块的肿瘤坏死因子和IL-22的循环,通过生产IL-4和IL-10减轻疾病严重程度。转化器细胞也能被银屑病患者与严重的皮肤病的血液激活,这表明转换器细胞在人身上的治疗适用性的。有趣的是,在预防性模型中,诱导银屑病前将转换器细胞植入小鼠,转换器细胞有效地抑制了银屑病的发展。转换器细胞体现了高度敏感性,它们可以在发展为明显的皮肤病前检测到非常低浓度的促炎细胞因子。

合成细胞因子转换器细胞的一个主要优点是,当炎症是银屑病来源时,治疗是唯一的。事实上,不相关的炎症过程,包括细菌或病毒感染,由于炎性因子TNF和IL-22不是同时存在的,无法启动转换器细胞。只有当该疾病是活跃的时候,转换器细胞才确保治疗。事实上,TNF和IL-22不存在时转换器的细胞活性被关闭。而添加TNF和IL-22,转换器的细胞活性可完全恢复。重要的是,低含量的促炎性细胞因子的输入产生低含量的抗炎细胞因子的输出,表明转换器细胞的细胞因子的活性,可以进行微调,根据需要(“点播”)。改造的转换器细胞也允许抗炎IL-4和IL-10治疗剂量的连续给药。相对于需要每天注射、具有短的半衰期的重组细胞因子,这是一个巨大的优势。

鉴定慢性复发性炎症性疾病的其他细胞因子组合特征的未来的研究,可能是区别于感染或不相关的炎症反应的疾病早期活动标记。然而,在合成转换器细胞可以进入临床试验之前,许多重要的问题需要解决的。这包括用于合成转换器细胞的类型(最有可能是自体细胞),患者特异性反应的异质性、计量、植入的位置和封装的类型是否要求将其回收。克服这些障碍可能会导致精准医学的巨大进步,并给银屑病和其他慢性炎症性疾病带来新的治疗方法。

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