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Nature: 阻止细胞返老还童的关键因子

2015/12/19 来源:生物探索
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导读
本月10日的Nature报导研究人员进行了两种基于RNA干扰的筛选,在数百个候选基因中寻找到了维持细胞分化状态,妨止细胞重新编程逆分化为干细胞,与染色质相关的因子:CAF-1。


细胞重编程(细胞重编程指的是分化的细胞在特定的条件下被逆转后恢复到全能性状态)要比细胞分化缓慢和低效得多,这建议了染色体有相关机制保卫体细胞分化状态,且拒绝细胞命运再改变。细胞分化包括染色体水平的深度重塑,但体细胞如何维持分化后的状态的机制还是完全未知的。

本月10日的Nature报导为了明了确保分化后体细胞状态的调节机制,来自麻省总医院等研究所的研究人员构建了microRNA为基础的shRNA 文库,实施了在小鼠成纤维细胞因子重编程为诱导多能干细胞(iPS细胞)过程中,以已知和预测的染色体调节因子靶标的两套独立的RNA干扰(RNAi)筛选途径。一套筛选243个基因,另一套筛选了615个基因。

经过一系列的细胞和分子的研究, 研究人员发现抑制组蛋白分子伴侣复合物通过发生局部染色体可接触、转录因子结合和组蛋白H3K9的甲基化,显著地提高和促进干细胞的生成。组蛋白分子伴侣复合物是染色体组装因子(CAF-1),包括Chaf1a和Chaf1b亚基,它通常的作用是发生赖氨酸的苏素化修饰和异染色质的维持。可以推测这个复合物的功能是防止转录因子诱导细胞重编程维持细胞分化状态。

可见的CAF-1和转录因子水平的调节在短短4天内,几个数量级上提高了重编程的效率和促进干细胞生产。从机制上来说,抑制CAF-1导致了在重编程早期,增强子更易结合到染色体结构上去。这些变化伴随着在分化体细胞异染色质域的减少,增加结合Sox2到多能性的具体靶标和活化相关基因。

值得注意的是,抑制CAF-1也促进B细胞直接转化为巨噬细胞和成纤维细胞。研究人员发现抑制CAF-1不仅提高多能化的重编程而且直接导致转变,这建议研究多能干细胞的形成可能对解开保持分化体细胞状态的机制有帮助。

研究人员提出一个解释的模型,即CAF-1是有助于稳定染色质维持体细胞分化状态的。抑制CAF-1会引起新组装核小体在关键的增强子部位的稀释,通过强制表达细胞特异转录因子来对染色质结构解螺旋。这些变化将生成一个可访问的高效转录的染色质区域,提供转录因子结合和关键靶基因的激活。

总的来说,这个发现揭示了组蛋白分子伴侣CAF-1是一种新的维持分化体细胞的调节因子,在转录因子诱导的细胞命运转换中提供一个潜在的策略来调节细胞再生的可塑性。

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