Nature: 乳腺癌异质化很早即出现
2015/12/16
Nature本月10号的周刊报导了用单个原癌基因诱导的,人基底细胞和乳腺祖细胞被引入小鼠体内时都有能力启动快速的异质化的肿瘤发生。与传统认为肿瘤异质性是由多个致癌事件在很长一段时间造成的观点相反。


乳腺癌是一类高度异质性肿瘤,组织学形态和基因组差异都显多样化。目前基于乳腺癌基因表达谱分析提出的乳腺癌基因分型,包括luminal A, Luminal B, ERBB2+, basal-like和normal-like等亚型。尽管除了常规病理组织学检查还有对ER, PR, HER2/ERBB2等分子标记物的基因检测,但是本研究之前人们还无法认识到乳腺癌在细胞背景发生的早期现象。Nature本月10号的周刊报导了Connie Eaves及同事显示从正常人的乳腺组织中分离出的并用单个原癌基因KRAS诱导的基底细胞和乳腺祖细胞能在免疫缺陷型的小鼠产生连续的移植、多克隆,而且不到8周就产生浸润性的导管肿瘤。

通过包含KRAS、PIK3CA和TP53突变的cDNA慢病毒转染,移植后组织病理学和免疫组织化学检验,DNA条码检测(通过一段短的标准DNA 片段实现物种的快速、准确和标准化鉴定),定量PCR和miRNA提取和测序后发现肿瘤细胞克隆的数量和大小在两周内产生了急剧的变化,在肿瘤转化成继发性的阶段出现很多新的克隆。原发性和继发性的肿瘤都是表型异质性的。

这个研究描述了人正常乳腺细胞恶性肿瘤化的产生与进化的早期事件,四个新的发现带来了新的视点: 首先最值得注意的发现是这个过程是高度多样化,但是快速有效的。在用FACS纯化过的不同类型的人乳腺上皮细胞中,用单个原癌基因KRAS就能诱导恶化。这个发现挑战了原有的观点:乳腺肿瘤化是个缓慢多步的过程,积累了基因和表皮组织的改变才能获得持续生长的肿瘤。

另一个发现是2到8周内产生肿瘤化的乳腺细胞在数量,表型和生长情况都不同。在每一个肿瘤的检测里表达的分子标记ER α, PR, HER2, Ki67, EGFR, K5, K14, K8/18, MUC1 和CD44都有水平上的差异。这样的结果显示类似的范围差异和发展速度的不同也可能存在于乳腺癌患者中。

第三个意料之外的发现是人乳腺细胞类型,对诱导癌化克隆产生的肿瘤的组织病理学和特定表达谱的缺失都有很强的影响。这可能是KRAS原癌基因在这些细胞中可能的转化作用的巨大影响造成的。

第四个发现是在继发性的肿瘤中发现的克隆生长的活性基本上是延迟的。这个延迟可能是生物学上决定,反应了这些后出现的克隆与它们的起源的特性是一样的,或者只是一个乳腺癌细胞系体内传代随机过程的简单反应。

这些发现有助于理解乳腺癌是怎样如何快速异质化。这样的结果也设定了检测它们生物异质化的分子基础的阶段。现在看来分子标记异质化在乳腺癌形成的极早期就会出现。

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