Nature:发现脑胶质瘤的新药靶
2015/12/14
在12月3日的Nature上Osswald等人揭示了脑胶质瘤的肿瘤细胞之间形成微管结构而构成一个网络化的整体,因此对放射治疗有抵抗作用而且能渗透健康的脑组织。他们发现GAP-43基因负责脑胶质瘤网络的生长,为战胜这个顽固的肿瘤提供了有效靶标。


几乎没有什么比原发性脑肿瘤这样的诊断结果带来的痛苦更巨大。这些肿瘤,通常被称为脑胶质瘤,是来源于不成熟的干细胞或星形胶质细胞,支持和保护脑内的神经网络。脑胶质瘤增殖失控,破坏周围脑组织引起可见的神经系统损伤。它们造成美国每年1,4000人的死亡,几乎是致命的。这是因为它们对放射治疗有抵抗作用而且能渗透健康的脑组织。在12月3日的Nature上Osswald等人揭示了它们为什么有这样的破坏能力。

脑胶质瘤是让神经外科大夫头痛的问题。因为在能诊断出来前癌细胞就侵犯了周围脑组织,这样就无法手术切除这些肿瘤。脑胶质瘤通过胞外空间, 通常沿着血管或神经束转移入大脑。而其它癌症都通过血液或淋巴系统转移。如果治疗成功的话侵犯正常组织的肿瘤细胞必须被杀死,所以患者通常要经过压抑的放疗和化疗。

很多脑胶质瘤,包括大多数恶性种类对放疗和化疗都有抵抗作用。但一小部分叫少枝胶质细胞瘤的种类,它们在1p和19p范围的染色体区域有缺失,这种亚型对放疗有很好的作用,也有很好的预后。Osswald和他的同事着手研究是什么导致了这种放疗敏感差异。

研究作者将一些标记了的脑癌患者来源的不同脑胶质瘤细胞转移到小鼠的脑中去。利用活体显微镜,通过移植到实验动物头部的窗口,在一年之后他们看到肿瘤生长和侵犯小鼠脑组织。没有染色体缺失的脑胶质瘤细胞形成如图示的又长又细、收缩的结构进入周围正常的脑组织。研究者将这些结构称为肿瘤微管。


这些微管富含肌动蛋白和肌球蛋白,这种结构被认为促进神经生长锥(发育中的神经元企图寻找其它细胞建立连接时生成的结构)的形成。一些微管延生侵犯健康脑组织,另一些接触的肿瘤细胞建立相邻细胞的胞质桥。这些网络将这些细胞有效地连接成一个有机整体。这些连接每个肿瘤细胞的微管间充满细胞质的孔的结构叫做间隙连接,由Cx43蛋白的六聚体组成。

肿瘤细胞形成一个有机体有什么好处呢?Osswald等发现这样的细胞结构对放疗有高度的抗性。在未连接的细胞里,放射线引起胞内钙离子水平的降低而引起细胞死亡。但在细胞多聚体中,钙水平保持稳定,而且当连接细胞的细胞核被射线破坏了的话,相邻细胞可以通过微管递送一个新的细胞核,来替代已经死亡的邻居。相连接的细胞可以为认为是形成了一个相邻观察组,通过共享有害暴露更新已死的成员而生存下来。

这样的结果显示那些对放疗敏感的胶质瘤可能不是相邻保护的一部分。Osswald等分析了少枝胶质细胞瘤的病理活检样本,发现少于1%的样本包含微管,Cx43蛋白几乎不表达。他们也发现转移到小鼠身上的,在1p和19p范围的染色体区域缺失的少枝胶质细胞瘤来源的细胞也缺乏微管和Cx43蛋白。

因为微管是胶质细胞瘤的核心,研究作者下一步搜索了调控微管生成的基因。在独特性通路分析之后,他们鉴定Gap-43为候选。GAP-43蛋白帮助神经元细胞移动和在生长中生成神经锥结构。它在侵犯的肿瘤微管中表达,在1p和19p范围的染色体区域缺失的肿瘤中不存在。在少枝胶质细胞瘤中人工表达GAP-43蛋白会产生微管连接的,放疗抗性的肿瘤转移。这样看起来GAP-43是调节微管生长的。

这项详细的研究提高了我们对脑肿瘤如何生长的认识。很明显Cx43形成的间隙连接是脑胶质细胞瘤侵犯相邻组织的关键。这个蛋白原来被认为是肿瘤抑制因子,阻止包括脑胶质细胞瘤的肿瘤细胞分化。但Osswald等人的研究发现Cx43的存在提高了肿瘤生长效率。这种差异是因为后一种情况是由于细胞个体是作为聚合体生长的。

尽管研究人员的推断是由于聚合体共享钙离子浓度而对放疗有抗性。但实际上可能很多机制起了作用。间隙连接允许很多细胞间的大分子,包括ATP、氨基酸、甚至microRNA的传送。值得考虑的一个分子是抗氧化剂谷胱甘肽,可以通过间隙连接直接保护细胞防止放射线损伤。

作为治疗前景,Cx43是一个很有挑战性的药靶。它在所有胶质细胞的细胞代谢,信号传导和废物处理中都是必须的,也保证心脏有节律地收缩。目前阻滞Cx43表达的药物已用于治疗人类慢性皮肤溃疡,也可以在小鼠脑胶质瘤治疗中提高治疗化疗药物temozolamide的效果。Osswald等发现Gap-43基因负责脑胶质瘤网络的生长,可能为战胜这个顽固的肿瘤提供了有效靶标。但是以它为靶标研制准确有效地治疗脑胶质瘤的药物,而且拥有低副作用,人们还有很多工作要做。

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