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一波三折的胰岛素致癌风波

2015/12/10 来源:科学网曾庆平博客
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导读
人胰岛素类似物甘精胰岛素即Lantus(来得时)被称为“长效胰岛素”,因为它与胰岛素受体结合的时间长于天然胰岛素,可以更持久地发挥降糖效果。如此性能优异的糖尿病治疗药物,本该给糖尿病人带来福音,但前几年泛起的长效胰岛素致癌风波却让糖尿病患者提心吊胆、忧心忡忡。


人胰岛素类似物甘精胰岛素即Lantus(来得时)被称为“长效胰岛素”,因为它与胰岛素受体结合的时间长于天然胰岛素,可以更持久地发挥降糖效果。如此性能优异的糖尿病治疗药物,本该给糖尿病人带来福音,但前几年泛起的长效胰岛素致癌风波却让糖尿病患者提心吊胆、忧心忡忡。

一石激起千重浪

对长效胰岛素致癌的质疑最初源于对糖尿病患癌风险高的临床观察。以往的大数据分析显示,除前列腺癌(0.84)外,糖尿病与子宫内膜癌(2.10)、胰腺癌(1.82)、结直肠癌(1.30)、膀胱癌(1.24)、乳腺癌(1.20)高度相关。

既然糖尿病与癌症继发或并发,要么是胰岛素的问题——高胰岛素血症,要么是葡萄糖的问题——高糖血症,但究竟是哪个出了问题,谁也说不准。到了2009年,居然一下子冒出几个研究团队异口同声地说长效胰岛素提高致癌风险。当年6月30日,《糖尿病学》(Diabetologia)在线发表了4篇研究论文,把长效胰岛素的致癌风险评估结果“晒在阳光下”。

德国团队的研究表明,按治疗剂量校正后,与人胰岛素相比,甘精胰岛素使用与肿瘤发生风险呈剂量相关性。英国团队研究显示,与双胍类比较,胰岛素和磺脲类药物与实体瘤总发病风险升高有关,但乳腺癌发病并无升高。而不同胰岛素产品间,在肿瘤发病风险上无差别。瑞典团队研究指出,与其他胰岛素相比,单用甘精胰岛素的女性,乳腺癌发病风险增加,但肿瘤总发病风险并未增加。苏格兰团队研究认为,与使用其他胰岛素的患者比较,仅使用甘精胰岛素的患者肿瘤总发病率升高,包括乳腺癌的发病率,但当甘精胰岛素与其他胰岛素合用时,则不增加肿瘤风险。


树欲静而风不止

几年过去了,这场风波平息了吗?随着世界上几大权威机构相继发表声明,长效胰岛素致癌风波逐渐“风平浪静”。2011年美国食品药品监督管理局(FDA)发表声明称,医生应当继续处方来得时。2012年美国糖尿病协会(ADA)表示,甘精胰岛素不会增加肿瘤风险。2013年欧洲医药局(EMEA)也宣称,甘精胰岛素不会增大癌症风险。现在看来这似乎只是一场“有惊无险”的“虚惊”。

然而,此间仍有不少负面结果陆续发表出来。比如,意大利的研究证明,当患者使用甘精胰岛素≥0.3国际单位/公斤 · 天时,肿瘤发生风险增加。英国的研究指出,在最初使用的5年间,甘精胰岛素不增加乳腺癌风险,但在使用甘精胰岛素5年以上后,乳腺癌风险增加,之前使用过普通胰岛素的患者尤其明显。荷兰的研究显示,使用甘精胰岛素和其他类型胰岛素类似物的患者,肿瘤总发生率低于使用人胰岛素的患者,但使用甘精胰岛素的患者乳腺癌发病率高于使用人胰岛素者。

2015年又有两篇论文提到胰岛素的潜在致癌性,一篇指出长期注射胰岛素的2型糖尿病女患者发生乳腺癌的风险增高,另一篇指出胰岛素是绝经前女性发生宫颈内膜癌的高危因素。

一波未平一波又起

尽管针对长效胰岛素的质疑已经告一段落,但争论尚未停歇,问题依旧存在:为什么糖尿病人的致癌风险高?糖尿病患者癌症高发与胰岛素抵抗、高胰岛素血症或高葡萄糖血症有关系吗?也就是说,糖尿病与癌症究竟是“并发”还是“继发”?所谓并发是指糖尿病与癌症有着共同的病因,而所谓继发是说糖尿病导致癌症或糖尿病使癌症易感。

先来谈谈并发问题。尽管糖尿病与癌症的病因尚无定论,但有迹象表明两者都源于慢性炎症,只不过根据假说糖尿病似乎是胰岛细胞炎症损伤无法合成胰岛素(1型)或下丘脑炎症损伤不能感应胰岛素信号(2型),而癌症可能是炎症导致的DNA损伤(基因突变)或表观遗传修饰。从这个意义上来说,糖尿病与癌症的关系更像并发而不是继发。

上述病因假说可信吗?现在还无法作答。不过,假如浏览一下文献,就不难看出,到处都是肥胖导致糖尿病与癌症风险升高的研究结果,而进一步溯源就会发现,脏器脂肪积累(不是皮下脂肪积累)实际上是肠道微生态紊乱的必然结果,因为肠壁完整性受损,内毒素渗漏入血,慢性低度炎症在全身弥漫扩散。

再来谈谈继发问题。这就要涉及生长激素(GH)-胰岛素样生长因子-1(IGF-1)/胰岛素信号轴,因为IGF-1是GH依赖性的,而胰岛素与IGF-1同源,且受体结合可互换。更重要的是,胰岛素主要发挥代谢调节(葡萄糖摄取)效应,而IGF-1主要发挥增殖促进(有丝分裂)效应。


从上图可以看出,IGF-1的促增殖效应可以促进癌细胞生长,胰岛素也能通过激活ERK通路促进癌细胞生长。因此,目前流行的观点是:2型糖尿病患者因胰岛素抵抗形成的高胰岛素血症可以促进肿瘤发生,于是一个“无解”的悖论产生了:一方面厂商竭力否认长效胰岛素的致癌性,另一方面研究人员又强调胰岛素确实有潜在致癌性。胰岛素俨然已成一个高度致癌的“冤大头”!

柳暗花明又一村

由于胰岛素与IGF-1部分功能重叠,故IGF-1也有降血糖作用。从逻辑上来说,糖尿病患者因胰岛素受体功能缺陷,势必同时出现高胰岛素血症与高IGF-1血症。但是,实际上2型糖尿病患者血中的IGF-1浓度却是下降的。既然如此,何谈糖尿病继发癌症呢?又何谈胰岛素能致癌呢?

围绕这个颇有争议的问题,我们最近开展了一个有趣的实验,就是分析高浓度胰岛素及高浓度葡萄糖对肿瘤细胞生长的影响。令人诧异的是,外源胰岛素竟然抑制脑垂体肿瘤细胞中肿瘤标志物——甲胎蛋白(AFP)和周期蛋白(cyclin D1)的表达,而且在一定范围内浓度越高抑制作用更强!

考虑到垂体瘤能分泌GH,胰岛素可能发挥不同作用也不奇怪。于是,我们试图研究胰岛素抑制垂体瘤生长的机理。结果发现,胰岛素对GH的表达几乎没有影响,但能显著下调IGF-1的表达。这个结果多少有些让人意外,但它与糖尿病患者体内IGF-1降低的真实情况是一致的。

至于胰岛素为何下调IGF-1的表达,现在还没有找到确切答案。我们推测,也许是高浓度胰岛素足以取消IGF-1的代偿功能,因为胞外葡萄糖浓度显著降低了。已经有人指出,随着葡萄糖浓度的降低,胰岛素浓度也随之降低,导致IGF-1结合蛋白-1(IGFBP1)浓度下降,IGF-1的生物活性锐减。


从这张图可以了解到,血中葡萄糖降低可导致胰岛素分泌减少,IGFBP1浓度升高,IGF活性下降,较低浓度的IGF和胰岛素分别结合IGFR1、HR、IR,使整个细胞增殖信号转导通路活性下降,包括IRS1、Akt、mTOR、S6K等。

于是,我们再用高浓度葡萄糖验证上述推论,结果发现培养基中添加高浓度葡萄糖果然能上调AFP和cyclin D的表达。也就是说,低浓度葡萄糖与高浓度胰岛素对肿瘤标志物的作用相同。因此,与其说肿瘤生长与胰岛素有关,不如说葡萄糖才是促进肿瘤生长的关键。这是因为肿瘤缺乏线粒体,无法进行有氧呼吸,只能通过消耗大量葡萄糖产生有限的能量来维持生存。当然,由于胰岛素控制着葡萄糖代谢,因此目前还不能排除胰岛素对肿瘤生长的可能影响。

他山之石可以攻玉

最后回头看看糖尿病与癌症的关系。尽管这里面的相互关系错综复杂,得出的结论也不尽相同,但从二甲双胍既能治疗糖尿病又能预防癌症似乎可以找到一些蛛丝马迹。现在发现,二甲双胍既是AMPK的激活剂,又能作用于线粒体呼吸链,通过线粒体解偶联促进线粒体再生。这或许说明,糖尿病与癌症的汇聚点可能都是线粒体功能缺陷,只要能“唤醒”线粒体,糖尿病与癌症就是可治的。

如果了解了这一关键环节,那么对于二硝基苯酚(DNP)能减肥并降低糖尿病和癌症风险就不觉得奇怪了,也就可以理解为什么二甲双胍、白藜芦醇、雷帕霉素都有抗衰老与抗癌功效。这就是所谓“一因多效”的神奇效果,只要抓住线粒体这个“纲”,肥胖、衰老、糖尿病、癌症这些“目”就通通可以“张”了,此乃“纲举目张”也!

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