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鳉鱼、线虫、酵母:被用于延长寿命研究的短命生物

2015/12/07 来源:生物探索
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导读
很多人都希望延长寿命、减缓衰老。从基因预测寿命、筛选制约生命因素到挖掘寿命基因,科学家们正不遗余力的解码衰老进程,试图延缓衰老。作为实验室炙手可热的研究模型,近一年内有哪些短寿命生物被进行了关于抗衰老、生命年限的研究?
很多人都希望延长寿命、减缓衰老。从基因预测寿命、筛选制约生命因素到挖掘寿命基因,科学家们正不遗余力的解码衰老进程,试图延缓衰老。日前,或可成为首个“长寿药”的二甲双胍已经正式获得美国FDA批准,预计将于明年开启抗衰老临床试验。这一消息说明学术成果正朝着临床试验转化,抗衰老研究正以前景可观的势头前进。

通常科学家们以动物试验为入口,借助基因测序、基因工程等热门技术构建长寿/短寿动物模型,筛选与生命周期相关的候选基因,并验证其生物学功能。作为实验室炙手可热的研究模型,近年来有哪些短寿命生物被进行了关于抗衰老、生命年限的研究?

最短命的鱼类:非洲青鳉鱼


作为寿命最短暂的可圈养脊椎动物,非洲青鳉鱼(turquoise killifish),只有4-6个月的寿命:出生3周后发育成熟,几个月后衰老而亡。正因为生命周期短,鳉鱼是衰老研究的热门候选生物,多个实验室培养有这种鱼类,一些鳉鱼突变体已经在衰老和疾病研究中显示出应用前景。

它们的生活模式简直不可思议:它们生存在莫桑比克和津巴布韦地区雨季才出现的临时水塘中。短暂的雨季预示着它们的生命时限,快速发育成熟,然后交配产卵,最后老去。上一代产下的卵会进入滞育状态(假死),以度过非雨季,直至第二年雨季开始孵化发育。

鳉鱼基因组测序:挖掘寿命相关的基因文献

马克斯普朗克研究所的遗传学家Dario Valenzano带领的团队完成了对鳉鱼基因组的测序工作。通过与其他长寿命的物种对比,他们发现了与营养运输、DNA修复和衰老相关的基因。相关研究成果于12月3日发表在《Cell》期刊。

之前研究证实对于极其长寿的露脊鲸(bowhead whales)、裸克分子鼠(naked mole-rats)和布兰德蝙蝠(Brandt's bat)生物而言,IGF1R基因与其寿命相关。Valenzano研究团队对野生鳉鱼和突变品种(生命时限多两倍)的基因组对比发现,与IGF1R基因同源的基因序列存在差异。除了IGF1R基因,这两种寿命不一的物种基因组中还存在另一个基因(存在差异),且该基因与人阿尔兹海默症相关。

Valenzano分析,也许这些基因对生命周期至关重要。因为在某些物种中,这类基因会加速老化,而在其他物种中,却会延缓衰老。

滞育状态是否与寿命有关联?文献

此外,莱布尼兹研究所Christoph Englert 和Matthias Platzer带领的研究团队发现,鳉鱼滞育状态的卵的基因和衰老鳉鱼的大脑基因的表达模式很大程度上有重叠。这说明,滞育状态可能与生命周期有关系。

CRISPR基因编辑延长寿命?文献

今年年初,斯坦福大学的遗传学家Anne Brunet研究团队利用CRISPR基因编辑技术改变鳉鱼基因组中与衰老相关的基因进行“概念验证”试验,以此获取预防、治疗老年疾病有价值的新模型。研究团队正在筛选能够延长鳉鱼寿命或减缓组织变性的药物。

斯坦福大学的研究团队利用基因组编辑技术对这一特殊的物种进行研究,以此获取预防、治疗老年疾病的一个有价值的新模型。

最简单的单细胞真菌:酵母


作为单细胞真菌,酵母一直是抗衰老研究、细胞凋亡、基因组研究的模式生物,且年代已久。因为细胞繁殖快、基因组较小、遗传操作简单、技术成熟,且存在很多与哺乳动物细胞类似的保守生化机制,酵母已经成为衰老研究的模式生物。

其中,酿酒酵母的衰老形式包括时序衰老(停止分裂后的酵母细胞的衰老)和复制衰老(从出生到死亡分裂产生子细胞的衰老)。相应的,酵母也就存在两种寿命。

灭活基因:筛选延长酵母寿命的关键基因文献

http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(15)00465-9

来自华盛顿大学和巴克研究的研究团队历时10年,分析了4698条酵母基因,通过剔除独立基因观察酵母时序寿命,成功筛选出238个与衰老有关的基因,且敲除基因会增长寿命。其中,删除LOS1基因后延长寿命的效果最理想,能将酵母细胞寿命延长60%。LOS1基因与热量限制和雷帕霉素延长寿命机制有关。

最易观察的可寄生动物:线虫


线虫是线虫纲所有蠕虫的统称,可寄生于动植物,也可自由生活于土壤水层、水体环境中。因为其生命微小、寿命短、实验室易培养、全身透明可显微镜观察,线虫一直作为生物界用于基因蛋白功能、细胞发育与凋亡、细胞衰老研究的模式生物之一。

科学家很早就开始利用这种线虫来研究细胞凋亡遗传调控的机制,使它成为分子生物学和发育生物学研究领域的一种模式生物。2013年,美国研究人员就曾通过稍微调整秀丽隐杆线虫的两个基因通路,使这种动物的寿命显著增加。

改变氨基酸通路:延长寿命改善健康指数文献

瑞士苏黎世联邦理工学院的研究团队以线虫、斑马鱼和老鼠的基因组为研究材料,共筛查了约40000个基因,最终找到对于三个物种和人类而言都与衰老相关联的30个共同基因。通过选择性地抑制这30个基因的表达,研究者们发现其中有一部分基因与线虫寿命相关。当抑制这十几个基因,线虫寿命至少延长了5%。

其中bcat-1基因的效应尤为明显:当我们抑制该基因时,它能明显延长线虫的寿命(25%)。bcat-1基因编码bcat-1酶,这种酶可以降解支链氨基酸(BCAAs),包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。这些氨基酸与人体运动机能和肌肉形成相关。bcat-1基因表达受到抑制后,支链氨基酸会在组织中富集,从而引起分子信号间的串联,增长线虫的寿命。延长寿命的同时,与之同等重要的是健康状况。为此,研究团队检测了寿命延长的线虫的色素聚集速度、移动速度,繁殖时间后,发现相应参数都优于野生型线虫。这就说明,当科学家抑制bcat-1基因的活性后,线虫的健康状态期也得到了改善。

改变RNA解旋酶:延长线虫双倍寿命文献

为解析RNA解旋酶与衰老之间的关系,韩国职务衰老研究所的研究人员以秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)为模式生物,发现其细胞中的RNA解旋酶HEL-1能够通过激活DAF-16/forkhead box O (FOXO)转录因子信号通路延长蛔虫寿命。

研究人员通过抑制调控衰老、抗氧化应激、抗菌和耐热等途径的daf-2基因,获得突变线虫模型。研究发信啊,该daf-2突变蛔虫能够增加抵抗各种压力的能力,而且寿命是野生型秀丽隐杆线虫的2倍。

这项研究虽没有明确会对改变疾病治疗或延长人类寿命有影响,但是对理解生命和细胞的功能迈出了新的一步。

改变饮食结构,或可延长寿命

早在前几年就已经有科学家发现通过控制线虫饮食可以延长其寿命,例如增加微量元素、控制营养均衡等。近些年,科学家更是深入研究,解析营养结构背后的机制。

2014年5月15日,美国加州大学黄晶(音译)研究团队在《Nature》期刊发表一篇关于衰老的文章,证实添加α-酮戊二酸培养秀丽隐杆线虫,可以显著延长线虫的寿命(50%)。研究人员推测,作为能量代谢的中间产物,α-酮戊二酸可能可以改变饮食结构,从而延缓衰老。(文献

2014年12月15日,Joslin糖尿病中心的研究团队在《Nature》期刊发表文章,指出延长寿命的不同方法(比如热量限制和雷帕霉素治疗)都会影响胶原和其他细胞外基质蛋白(ECM)的表达。通过研究与胰岛素和IGF-1激素相关的研究通路,发现胶原和其他ECM成分的生产,对于线虫的寿命非常关键。(文献

结语

针对果蝇、老鼠以及灵长类动物,研究人员同样开展了多个研究项目,目前掌握有与线虫、果蝇和酵母等物种寿命相关联的一长串基因条目,但是对于这些基因,例如 IGF1R、daf-2基因的真正与寿命相关功能机制还有待研究证实。同时将研究成果真正应用于人类,还有很长一段距离。

备注:部分内容参考生物通、科学网。

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