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基于人类基因组计划“大科学”的六大经验

2015/12/03 来源:中国科学报/王小理
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导读
日前,美国国家人类基因组研究所的三位历(现)任所长回顾了人类基因组计划(HGP)大科学项目实施所取得的历史经验。他们认为,几年前围绕HGP的讨论主要集中在该计划已经或将对人类疾病的认识带来何种见解。但现在明确的是,HGP除了极大地加速了生物医学研究,还开启了科学研究的新方式和组织管理新模式。


日前,美国国家人类基因组研究所的三位历(现)任所长回顾了人类基因组计划(HGP)大科学项目实施所取得的历史经验。他们认为,几年前围绕HGP的讨论主要集中在该计划已经或将对人类疾病的认识带来何种见解。但现在明确的是,HGP除了极大地加速了生物医学研究,还开启了科学研究的新方式和组织管理新模式。

作为生物学领域的首个大型项目,HGP为后来众多的合作研究项目铺平了道路。对于那些追求大型科学项目的科研人员,HGP仍然能够提供很多宝贵经验。

经验一:拥抱合作关系

HGP成功将超过2000名来自不同国家、科学领域和资历的研究者凝聚在一起——尽管各小组得到不同资助机构的支持。计划的成功源于资助者强有力的领导、共享任务重要性的责任感、研究人员为集体利益放弃个人成就的意愿。

很多合作型基因组学项目紧随其后,包括千人基因组计划:对人类基因组中的序列变异进行分类;癌症基因组图谱计划:描绘癌症基因组突变的特征,以及人类微生物组计划:利用基因组测序和其他技术研究微生物种群。

合作型科研的常见障碍之一是参与者不愿拥抱新的合作关系。然而,由于业界的各种努力,再加上把数据和资源合并可以使每个人都受益的意识不断强化,旧观念正在被摈弃。例如,此前非洲遗传学和基因组学方面的研究人员更愿与美国或欧洲的科学家合作,但似乎不太愿意与非洲其他研究人员合作。旨在提高非洲基因组研究的非洲人类遗传与健康计划致力于改变该局面,促成非洲的内部研究合作。该项目由美国国立卫生研究院(NIH)和英国威康信托基金会初始资助,在2012年和2013年促成了24个非洲国家的29项合作。

经验二:最大化数据共享

HGP改变了生物医学研究中数据分享的规范。一旦大量的基因组蓝图和测序数据开始产生,缩短数据产生和发布相隔时间的要求就随之很快出现。这些努力在1996年采用“百慕大原则”时达到顶峰:参与HGP的主要团队负责人都同意,将超过一定规模的基因组序列在生成后的24小时内提交至公开数据库。

2003年的“劳德代尔堡协议”扩展了相关原则。2008年,NIH进一步扩展了其数据分享的预期,包括全基因组关联研究。2014年开始实施扩展的“基因组数据共享政策”,要求受NIH资助的几乎所有大型基因组数据生成或分析都必须共享。

数据的广泛共享带来了新的挑战,包括分析和移动巨大数据集的计算和逻辑困难;在涉及到人类数据(尤其是基因组和临床)时,如何保护研究参与者的隐私,已经产生了许多方案来解决这些问题。例如,对稳定和强大的计算平台的需求导致云计算使用的快速增长,并提出建设“数据共享”平台来存储或发布数据。成立于2013年的国际“全球基因和健康联盟”正在准备“基因和与健康有关的数据负责任共享国际框架”,并将考虑法律、伦理和技术因素。

经验三:制定数据分析计划

HGP也有自身的缺陷,例如,数据分析在早期并没有得到足够重视。第一个人类基因组序列以零碎的方式产生。为针对每个染色体生成连续的序列,成千上万的单独装配的序列片段(每个约10万~30 万碱基)必须使用计算连接在一起。通过一小群生物信息学家的集中努力,这个任务在几个月内得以完成。如果事先制定更加详细的计划,此项工作便不会面临如此巨大的压力。

对如何更好地合并和分析预期的各种数据类型——从电子健康记录和基因组分析到来自环境检测器和可穿戴传感器的数据,美国2015年发起的精准医学计划在设计之初就开展了广泛讨论。

经验四:对技术发展进行优先排序

1990年10月,随着HGP的推进,参与者充分意识到,需要加强人类基因组绘制和测序工具与方法的开发。事实上,HGP促成了许多关键基因组学技术的开发,并导致了分子生物学、化学、物理学、机器人学和计算领域的实质性创新,同时带来了工具和方法的创新性应用策略。在某些情况下,多重改进组合起来可以产生革命性的进步,比如毛细管DNA测序设备,该工具最终被用来产生首个人类基因组序列。

对当前的大型科学研究项目,从一开始便鼓励技术创新同样至关重要。这方面的案例是美国“通过推动创新型神经技术开展大脑研究”(BRAIN)计划。BRAIN计划的总目标是变革对人类大脑的认识,初期阶段将专注于开发新一代工具,对大脑中所有细胞类型进行定义、绘制细胞相互连接的蓝图,并记录可以与功能和行为关联起来的神经回路信号。

经验五:应对技术进步带来的社会影响

HGP发起者意识到,从绘制和测序人类基因组中获得的信息将对社会产生深远的影响。因此,HGP包含一个致力于研究更广泛的社会问题的子项目——ELSI(伦理、法律和社会影响)研究,研究怎样保护人们的隐私并预防歧视。ELSI项目的预算占NIH拨给人类基因组计划经费的5%左右。迄今为止,它是生物伦理学研究领域最大规模的投资。

如今,很多尖端的科学研究中都会涉及社会和伦理方面的因素。引人注目的例子包括利用CRISPR/Cas9基因编辑工具改变人类和其他物种的基因组,以及在传染病暴发期间快速开展潜在治疗方法的临床试验。然而,大多数合作型项目并不像人类基因组计划那样包括一个专门的生物伦理学的专项研究。

经验六:目标大胆而方法灵活

HGP目标颇具雄心,但是考虑到人类基因组蓝图究竟如何绘制和最终如何测序都缺乏清晰的蓝图,HGP遭到一些质疑也就不足为奇。HGP成功的关键是科学领导人的开放态度以及他们经常停下来评估项目进展状况的行动。HGP最初的5年计划在1993年和1998年分别进行了修订更新,单个的计划元素也会定期调整。

有着大胆目标的大型项目,只要总体目标基于明确的里程碑式的目标、明确的质量指标和明确的评估,便能取得成功。它们还需要必要时更新计划的意愿。如果等完全弄清楚如何实现最终目标,将面临着错失机会的风险,因为机会只有在研究人员开始工作后才会呈现出来。这种方法论已经成为若干大型项目的典范,其中包括BRAIN项目和精准医学计划。

总之,20世纪90年代早期,不管是HGP的领导者还是一线工作人员,都没有人预见到HGP的主要遗产是科学研究的新方式。而今天,研究人员在他们的职业生涯中可能见证和促进疾病分子机制的阐明、癌症诊断和治疗的变革、微生物科学的成熟、干细胞治疗的常规使用,以及其他的生物医学的进步。HGP提供了宝贵的经验,这些生物医学进步几乎肯定会引发研究方式的根本性改变。

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