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BRCA1:除了是乳腺癌易感基因,还与阿尔兹海默症有关联

2015/12/02 来源:生物探索
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导读
BRCA1(乳腺癌易感基因1,breast cancer susceptibility gene 1)是科学家于1990年发现的首个直接与遗传性乳腺癌相关的易感基因。除了与乳腺癌、卵巢癌等癌症相关,最新研究首次发现,BRCA1参与调控学习和记忆功能,与阿尔兹海默症相关。


BRCA1(乳腺癌易感基因1,breast cancer susceptibility gene 1)是科学家于1990年发现的首个直接与遗传性乳腺癌相关的易感基因。据研究证实,女性BRCA1突变携带者患乳腺癌的风险高达60%-80%,同时也会显著增加患卵巢癌的风险(15%-45%)。

这也是为什么38岁的美国好莱坞女星安吉丽娜•朱莉因为携带有遗传病BRCA1突变基因,于2013年和2015年分别进行了预防性双乳切除术和卵巢、输卵管切除手术。

易感基因BRCA1与乳腺癌、卵巢癌……


其实,BRCA1基因是一种抑制恶性肿瘤发生的优良基因,其编码的蛋白因含有多个功能区域,通过与其他基因、蛋白互作从而具备广泛的生物学功能,包括抑制肿瘤、调控细胞周期、DNA损伤修复等。所以可以预见,一旦BRCA1基因发生突变,或者与BRCA1蛋白存在相互作用的相关蛋白、基因发生突变,很可能影响其正常的生理功能,从而引发癌症风险增加。

已有研究证实,突变的BRCA1基因通过干扰卵巢细胞间程度的生化信号,间接导致卵巢癌。BRCA1基因突变还会影响调节月经周期的卵巢和脑垂体,影响孕酮等激素调节,进而增加癌变可能。除了乳腺癌、卵巢癌,BRCA1基因突变还与前列腺癌、结肠癌等相关。

Nature子刊新发现:BRCA1蛋白与阿尔兹海默症相关

11月30日,Nature子刊《Nature Communications》发表一篇文章,首次证实BRCA1参与调控学习和记忆功能,与阿尔兹海默症相关。文章由来自于格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes )的科学家团队完成,他们首次发现BRCA1蛋白在神经元中同样扮演着重要角色。

这一最新发现显然与其在癌症中与细胞异常增殖的发现相悖,因为神经衰退性疾病通常都表现为脑细胞萎缩。

BRCA1蛋白下降影响,影响神经元DNA损伤修复

众所周知,BRCA1蛋白功能之一是修复损伤的DNA,而在神经元细胞中,DNA双链断裂属于正常现象。所以研究人员推测,神经细胞DNA锻炼和修复处于一个循环,其正常周期是保证学习和记忆功能的关键。一旦,损伤和修复失衡,这些基本功能就会受到坏影响。

为了验证这一推理,研究团队认为抑制试验鼠神经元细胞BRCA1 蛋白表达量。结果发现,关键蛋白表达量的降低,导致DNA损伤累积和神经收缩,从而影响老鼠的认知和记忆能力。

考虑到阿尔兹海默症也有着类似的认知能力下降、神经细胞萎缩等病理表征,所以研究人员进一步质疑,是否阿尔兹海默症与BRCA1蛋白表达量有关?


阿尔兹海默症患者神经细胞BRCA1蛋白表达量降低

为解开迷惑,研究团队以过世的阿尔兹海默症患者大脑为研究材料,重点分析神经元细胞BRCA1蛋白表达量。数据显示,与正常人相比,阿尔兹海默症患者的神经元BRCA1蛋白表达量降低了65%-75%。

为了弄清楚蛋白表达量下降的原因,研究人员用富含β-淀粉样蛋白的细胞液培养神经元细胞,发现在阿尔兹海默症患者大脑富集的β-淀粉样蛋白会抑制BRCA1蛋白表达,这就意味着BRCA1蛋白可能是导致阿尔兹海默症患者大脑DNA修复功能受损的一个重要原因。

同样,患病老鼠大脑中淀粉样蛋白累积,而BRCA1蛋白表达量下降。目前,研究团队正在验证高度表达BRCA1蛋白,是否能够预防或者逆转神经元细胞萎缩和记忆衰退问题。

格莱斯顿研究所神经系统疾病中心主任Lennart Mucke 表示:“对BRCA1在内的修复因子的临床学操作,将有可能成为最终阻止阿尔兹海默症患者神经损伤和认知能力衰退的医疗手段。通过正常化BRCA1蛋白含量和功能,有望能够保护神经元细胞免受过多的DNA损伤。”

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