唐氏综合症:高龄父亲带来风险,无创产前检测解决困扰
2015/11/29
唐氏综合症又称为21-三体综合征,是一种常见的常染色体畸变所致的出生缺陷类疾病。目前常用的唐筛评估体系均以孕妇年龄作为基础,然而殊不知,这背后还存在很大的一个漏洞——父亲的年龄。


唐氏综合症又称为21-三体综合征,是一种常见的常染色体畸变所致的出生缺陷类疾病。根据中国优生科学协会推算,平均20分钟就有1例唐氏综合症患儿出生,每年约80~120万“唐宝宝”降生。唐氏综合征患者面容特殊,两外眼角上翘,舌头常往外伸出,通贯手等。患者绝大多数为严重智能障碍并伴有多种脏器的异常,如先天性心脏病、白血病、消化道畸形等。唐氏患儿的出生给家庭和社会带来沉重的经济负担和心理负担,因此检测很有必要,目前唯一有效可行的措施是进行唐氏综合症的产前筛查(唐筛)。

唐筛的发展历程

唐氏产前筛查的发展历程要从几十年前说起:1933年发现了孕妇年龄与唐氏综合征有关;1959年发现了唐氏综合征是由于第21号染色体多了一条成为三体造成;1966年成功地从羊水细胞的染色体分析中发现唐氏综合征;1970年开始用孕妇年龄进行唐氏综合征的产前筛查;1972年发现羊水甲胎蛋白(AFP)浓度升高和神经管畸形(NTD)有关;1977年基于甲胎蛋白(AFP)浓度升高筛查NTD,标志着生化指标可应用于产前筛查;1983年基于AFP血清浓度降低筛查唐氏综合征;1988年基于AFP、游离绒毛促性腺激素(HCG)和游离雌三醇(uE3)“三联实验”筛查唐氏综合征;1990年发现胎儿颈部透明带厚度(NT)增加与唐氏综合征有关,标志着影像学指标可应用于产前筛查;1990年发现了孕早期孕妇体妊娠相关蛋白A(PAPP-A)浓度降低与唐氏综合征有关,标志着产前筛查由孕中期向孕早期发展;1997年后基于年龄、PAPP-A、AFP、FreehCGβ、NT等指标的唐氏综合征筛查得到不断的发展和普及。

目前常用的唐筛类型

目前标准的唐氏综合征筛查又分为孕早期筛查、孕中期筛查和一站式联合筛查,医生利用三组数字来估算胎儿出现此种遗传缺陷的风险,这三组数字分别是母亲血液的特征数值、B超检查测得的胎儿颈后透明带厚度以及母亲的年龄。这类方法被称为组合检测法。

早期唐氏综合征筛查:是检测孕妇孕早期血清中的妊娠相关蛋白A(PAPPA)和游离绒毛促性腺激素(hCG)的水平,结合B超胎儿颈后透明带厚度(NT),根据孕妇血清中这些标志物的升高或降低并结合孕妇的预产期、年龄、体重和采血时的孕周等,计算生出唐氏综合征患儿的危险系数。

中期唐氏综合征筛查:是检测孕妇孕中期血清中甲胎蛋白(AFP)、游离绒毛促性腺激素(hCG)和游离雌三醇(uE3)的水平,根据孕妇血清中这些标志物的升高或降低并结合孕妇的预产期、年龄、体重和采血时的孕周等,计算生出唐氏综合征患儿的危险系数。

一站式联合筛查:为了提高唐氏综合征筛查的检出率,把孕妇孕早期妊娠相关蛋白A(PAPPA)、游离绒毛促性腺激素(hCG)和B超胎儿颈后透明带厚度(NT),以及孕中期孕妇血清中甲胎蛋白(AFP)、游离绒毛促性腺激素(hCG)和游离雌三醇(uE3)指标联合起来,根据孕妇血清中这些标志物的升高或降低并结合孕妇的预产期、年龄、体重和采血时的孕周等,计算生出唐氏综合征患儿的危险系数。

唐筛发展至孕早期筛查、孕中期筛查和一站式联合筛查阶段,似乎可以满足当今产前筛查的需要,然而殊不知,唐筛背后还存在很大的一个漏洞。

被遗忘的父亲年龄

自1933年起,人们就已经知道孕妇年龄与唐氏综合征有关,且目前常用的唐筛评估体系均以孕妇年龄作为基础。众所周知,随着女性年龄的增长,她怀的胎儿发生基因畸变的几率也随之增加。美国唐氏综合征协会对不同年龄阶段的母亲产下唐氏综合征患儿的风险做了统计,结果如下表,统计结果再次证实随着母亲年龄的增长,胎儿出现畸形的概率增大。


数据来源:http://www.ndss.org/

无论是唐筛评估体系还是美国唐氏综合征协会的统计,都没有考虑到精子的21号染色体也可能粘连多余的遗传物质。那么父亲的年龄到底与唐氏综合征有没有关系?2003年由威尔康奈尔医学院泌尿学教授Harry Fisch主导的一项研究发现在40岁以上的父母中,因为父亲的原因导致唐氏综合征的比例可能高达50%。Harry Fisch说,“遗传畸变不再只是女人单方面的问题,夫妇生孩子越来越晚这一现象使得这一点更加值得注意。”

父亲年龄也带来风险,不应让母亲一个人承担

1996年出版了基于高龄父亲的遗传咨询指南,2008年遗传学者Helga Toriello和Jeanne Meck编写了新版遗传咨询指南,更新了高龄父亲影响单基因突变、染色体变异和复杂形状的相关知识。

目前对高龄父亲并没有明确的定义,通常将40岁或40岁以上的父亲归为高龄父亲,当前父亲的平均年龄为27岁。高龄父亲基因突变的风险会增加,因为在精子形成的过程中大量细胞进行分裂,因而导致男性碱基突变的概率比女性多得多,且随着男性年龄的增长,这种风险会增大。

但是一般来说,并没有足够的证据来证明新生儿染色体畸变(非整倍体或结构异常)随父亲年龄增大而增加。但21三体综合征和Klinefelter综合征可能是例外,关于唐氏综合征的一些研究数据表现出了一定的父亲效应——精子染色体非整倍体率随父亲的年龄增加而增加。Helga Toriello和Jeanne Meck根据相关研究制作表格汇总了父亲年龄与新生儿患唐氏综合征的关系,如下表所示:


Helga Toriello和Jeanne Meck在指南中提到,如果年长男性的伴侣怀孕了,那么应该根据美国医学遗传学院和美国妇产科学院制定的产前诊断指南进行产前筛查,该指南包含与父亲年龄相关的唐氏综合征筛查咨询。

既然如此,那为何目前的唐筛评估算法中不考虑男性的年龄?在某种程度上因为对父亲年龄的研究还不够深入,还不足以将其作为唐氏综合征的一个风险因素。长期以来,父亲的年龄只在一些罕见的基因畸变疾病如Klinefelter综合征、软骨发育不全和侏儒症中被认为是病因,直到最近15年左右,一些研究表明父亲的年龄可能与一些更常见的疾病如孤独症、精神分裂症等有关,才使得父亲的年龄在一些疾病的研究中得到更多的关注。

无创产前检测渐渐崛起:解决年龄的困扰


女性卵子随着时间开始衰退,但男性随着年龄的增长仍然能产生新的、健康的精子,这种传统的观念在临床实践中依然存在,例如目前标准的唐筛方法则基于这种传统的观念。但越来越多的研究开始否定这种观点,年纪大的男性携带变异精子的概率会越大。近几年,一些医生已经抛弃联合筛查法和其他侵入性筛查技术,更倾向于用一种新型的无创产前检测方法。

无创产前检测利用漂浮在母亲血液中的胎盘细胞来检查胎儿有无染色体异常,随着这种检测方式的使用越来越广泛,以母亲年龄为基础的评估体系可能会被逐步淘汰。有数据表明无创产前检测的检测率为93%,而组合检测法的检测率为82%-87%,从精确度来说,无创产前检测略胜一筹;而且无创产前检测可以在怀孕第十周就进行检测。更重要的是,无创产前检测不依赖任何算法来进行风险评估,且无需再烦恼年龄问题。在美国,这种无创产前检测已作为组合检测的替代品来使用,尽管它并不属于医保范畴。

2014年3月份,我国卫计委发布了《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》,意味着我国无创唐筛等二代测序临床申报启动了。

本文参考以下内容:

Down-Syndrome Screening: A One-Parent Testfor a Two-Parent Risk

 Statement on guidance for geneticcounseling in advanced paternal age

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