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Science:科学家发现端粒酶的高清结构图

2015/10/17 来源:生物探索
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导读
素有“生命时钟”之称的端粒一直是衰老、癌症领域的热点,其长度与寿命息息相关。伴随着细胞的分裂次数增加,端粒会缩短。而端粒酶,则是维持、补充端粒长度的关键酶。10月15日,《Science》发表一篇揭示端粒酶高清结构的文章。


10月15日,《Science》发表一篇揭示端粒酶高清结构的文章。研究聚集了加州大学洛杉矶分校和伯克利分校的结构生物学、生物化学、生物物理学领域的专家,借助高端科研技术和设备,获得超高分辨率的端粒酶亚基结构图,有望对癌症研究产生积极影响。

端粒、端粒酶:与寿命、癌症的爱恨纠葛

素有“生命时钟”之称的端粒一直是衰老、癌症领域的热点,其长度与寿命息息相关。伴随着细胞的分裂次数增加,端粒会缩短。而端粒酶,则是维持、补充端粒长度的关键酶。

端粒酶促进端粒生长,细胞就能保持生长状态,从而延缓衰老、维持寿命。所以,当端粒酶失活,端粒就会持续缩短下去直至缩无可缩的程度,最终导致细胞停止分离而死亡。同样,过犹不及。当端粒酶异常活跃时,就会不断重建端粒,维持并延长其长度,让细胞得到永生,为癌变埋下祸根。

端粒酶的不受控制,让癌细胞得以无限生长和扩散。所以,科学家们相信,如果更改癌细胞端粒酶活性,有可能可以找到一种阻止它们繁殖的方法。

端粒酶结构:从普清到高清的研究过程

研究作者、加州大学洛杉矶分校学院化学和生物化学教授Juli Feigon表示,端粒酶的许多细节在这项研究之前,只能猜测,现在我们能够明确看到,从而对参与互作的端粒酶各组件有了最直接的观察。她形象比喻说:“如果端粒酶是一只猫,我们之前可以看到其身体和四肢,现在,我们能够看到眼睛、胡须、尾巴和脚趾。”

早在十年前,当Feigon开始端粒酶研究,她仅仅是想了解端粒酶的工作机理。以端粒酶机制为背景对抗癌症、延缓衰老并不是她最初就有的想法。她表示:“我们的研究可能会让其实现,即便它们并不是我们最初的目标。你永远不知道基础研究的前景有多宽广。也正是因为它的无限可能,当端粒酶和端粒被发现后,没有人能对该研究的影响作出准备评估。”

以单细胞生物——四膜虫为生物材料,Feigon和她的同事为微生物的端粒酶类似于人类端粒酶提供了更直观的证据。

对端粒酶结构的新发现


借助于加州大学洛杉矶分校的冷冻电子显微镜,利用核磁共振光谱、X-射线结晶学、质谱和生物化学方法等多种先进技术,研究人员对端粒酶结构有了如下四点最新发现:

1. 新组成部件:之前的研究认为端粒酶有8个亚基:7个蛋白亚基和一个RNA链。最新研究发现了两个新蛋白:Teb2、Teb3,且具有增加端粒酶活性的功能。

2. 酶的“催化核心”:之前的研究认为RNA链与蛋白质互作,但是不清楚互作的具体位置。最新研究发现,端粒酶的“催化核心”由RNA链和它的互作蛋白TERT、p65组成。其中,RNA链形成一个环裹住TERT蛋白。

3. 蛋白结构:之前的研究知道端粒酶包含3个蛋白:p75、p45、p19,但是蛋白的结构和功能未知。最新研究得到了这些蛋白的结构,并发现四膜虫的端粒酶结构域与人端粒酶结构类似。

4. 关键功能网络:最新研究发现一个关键蛋白p50,与端粒酶的组成蛋白互作,包括TERT、Teb1和p75。这一蛋白互作网络参与端粒酶功能的实现。

Feigon研究团队发现了四膜虫端粒酶的“催化核心”,并证明其与人的端粒酶存在很大类似。以此为基础,未来的研究可以将单细胞生物作为直接研究端粒的模型。

她表示,如果深入了解端粒酶的工作原理,那么端粒酶对衰老、癌症的作用机理也会清晰。这样,研究人员就能够开发出以端粒酶特定亚基为靶标的药物,从而破坏蛋白互作网络。

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