Science突破性成果:新型男性避孕药
生物通/叶予 · 2015/10/09
女性避孕药已经面世半个多世纪了,但男性避孕药却一直停留在实验室阶段。日前,科学家们用两种FDA批准药物靶标一种精子特异性蛋白,成功在雄性小鼠中实现了可逆性不育。这项发表在Science杂志上的重要研究,为男性避孕药带来了新的曙光。


女性避孕药已经面世半个多世纪了,但男性避孕药却一直停留在实验室阶段。日前,科学家们用两种FDA批准药物靶标一种精子特异性蛋白,成功在雄性小鼠中实现了可逆性不育。这项发表在Science杂志上的重要研究,为男性避孕药带来了新的曙光。

这项研究使用的两种药物是环孢霉素A和FK506。这两种calcineurin抑制剂已经被FDA批准用于抑制免疫系统。它们能够阻断calcineurin在T细胞激活中起到的作用,防止患者在器官移植后产生排斥反应。不过环孢霉素A和FK506也存在一定的副作用,会影响男性的生殖功能。文章通讯作这Masahito Ikawa指出,这些药物在处方剂量下会降低精子的活性。这种剂量足以损害精子活力,但不足以导致男性不育。

钙调神经磷酸酶calcineurin在人体内以多种形式存在。有证据表明,精子生产一种特殊的calcineurin,在受精中起到了至关重要的作用。日本Osaka大学和Tsukuba大学的研究人员针对这种calcineurin进行了深入研究。

他们构建了一组缺乏精子特异性calcineurin的基因敲除小鼠。研究显示,这些雄性小鼠有着正常的性行为,但却无法让任何正常的雌性小鼠受孕。进一步研究表明,小鼠精子上的鞭毛太僵硬,无法帮助精子完成受精。

随后,研究人员给正常小鼠使用环孢霉素A和FK506,抑制它们体内的calcineurin。他们发现,在为期五天的疗程中雄性小鼠完全不能生育。不过在停药一周后,小鼠就能恢复正常的生育能力。

研究人员正在寻找能起类似作用但又不影响人体免疫应答的新药,希望在此基础上开发出新型的男性避孕药。此前开发的男性避孕药大多通过控制激素水平来达到避孕效果,不少男性担心这样的药物会影响生殖力或男子气概。以calcineurin为靶标的药物不涉及激素,将更容易为公众所接受。

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    Calcineurin inhibitors, cyclosporine A and FK506, are used as immunosuppressant drugs but their adverse effects on male reproductive function remain unclear. The testis expresses somatic calcineurin and a sperm-specific isoform that contains a catalytic subunit (PPP3CC) and a regulatory subunit (PPP3R2). We demonstrate herein that Ppp3cc and Ppp3r2 knockout male mice are infertile with reduced sperm motility due to an inflexible midpiece. Treatment of mice with cyclosporine A or FK506 phenocopies the sperm motility and morphological defects. These defects appear within 4-5 days of treatment indicating that sperm-specific calcineurin confers midpiece flexibility during epididymal transit. Mouse male fertility recovered a week after discontinuing treatment. Since human spermatozoa contain PPP3CC/PPP3R2 as a functional calcineurin, inhibition of sperm-specific calcineurin may lead to the development of a reversible male contraceptive targeting spermatozoa in the epididymis.

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