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2018全球硬科技创新大会生物技术论坛

糖类药物如何“苦”尽“甘”来

2015/10/06 来源:中国科学报/李惠钰
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导读
葡萄糖摄取过多易发胖、血糖异常升高会导致糖尿病……“谈糖色变”是当前民众的普遍现状,殊不知,糖链其实还是打开生命之门的“金钥匙”。


糖生物工程是继基因工程、蛋白质工程后最夺人眼球的新生物技术学科,也被称为第三代生物技术。不久前,中国酶工程与糖生物工程学术研讨会在江苏镇江召开,大会颁发了首届“张树政糖科学杰出成就奖”及“张树政糖科学优秀青年奖”,糖生物工程的研发热潮进一步被点燃。

实际上,糖的功能不单只有大家熟知的为人体提供能量或像纤维素一样对植物和动物起保护作用而已,研究表明,糖链结构的改变和很多疾病的发生相伴而生。

“糖在生物体中主要以多糖、糖蛋白和糖脂的形式存在,并主要分布在细胞表面并参与了生命的每一过程,包括受精、发育、炎症、免疫、肿瘤等正常生理与疾病过程。”中国科学院微生物研究所研究员,亚洲糖生物学与糖工程联盟执委金城在接受《中国科学报》记者采访时表示,随着糖链的生物学功能不断被揭示,一场糖工程药物研发国际性的竞争将由此引发。

“甜”药受捧

葡萄糖摄取过多易发胖、血糖异常升高会导致糖尿病……“谈糖色变”是当前民众的普遍现状,殊不知,糖链其实还是打开生命之门的“金钥匙”。

糖链是属于细胞外基质层的重要信息传导功能组织,它直接为细胞核基因传导内外界的所有信息信号,供基因作出判断和行使反作用(表达或对抗)。研究显示,只有在糖链参与下,核酸和蛋白质基础之上的生命活动才得以进行。

北京大学创新药物研究院副院长叶新山对记者表示,糖链所固有的结构多样性导致其功能也呈现出多样性,这使得糖链在多种生命活动中发挥着重要作用;同时,糖类化合物又与疾病的发生和发展密切相关。

目前,美国科学家已经确认糖蛋白和糖脂组成的糖链可以对抗癌症,除此之外,糖链还可以抵抗自身免疫性甲状腺炎、红斑狼疮等疾病。正是由于看到了糖类药物开发的巨大前景,在美国,许多以糖命名的药厂如雨后春笋般诞生,一些大公司也纷纷与糖药物公司协作加入这一竞争。

据山东大学国家糖工程技术研究中心副主任肖敏介绍,糖类药物主要分为四大类。第一类是多糖药物及其衍生物类,如肝素、透明质酸、硫酸软骨素、真菌多糖等;第二类是糖或含糖的小分子药物,如阿卡波糖、中草药活性组分等;第三类是糖蛋白药物,如红细胞生成素、干扰素等;第四类是糖疫苗,如肿瘤疫苗、细菌疫苗等。

我国在糖类药物研究上也取得了一系列成果,中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室就建立了海洋糖工程药物研究开发技术体系,并以海洋多糖为基础原料,采用生物降解和化学降解等方法,制备获得纯度高、结构清楚的海洋寡糖单体化合物50个,分属褐藻胶、卡拉胶、琼胶及几丁质4个系列;并以此糖类化合物为基础原料,获得糖缀合物60个,初步构建了我国第一个海洋糖库。

金城表示,未来,糖类药物的研发方向还将主要集中在抗炎症药物、免疫调节药物、抗感染药物与疫苗、心血管病药物、癌症诊断、靶向治疗及一些遗传病和慢性病的治疗药物上。

人工合成突破技术瓶颈

糖类药物的开发如今成为国际竞争激烈的前沿领域之一,但是,糖链的大规模获得却成为这一“甜蜜”事业的绊脚石。

“目前,阻碍糖类药物研发的主要难点有两个方面:第一,对糖的功能研究有待深入;第二,缺乏规模化制备糖的关键技术突破。”金城指出,由于糖链结构的复杂性,目前获得糖链的主要方法还是提取或化学合成,难以像核酸和蛋白质那样进行高效、准确的自动化化学合成,也不能像核酸PCR扩增或蛋白质表达那样大量制备。直接后果就是在药物研发及后续的应用中,没有成本较低的大规模制备技术,进而制约了糖类药物的发展。

叶新山也表示,糖链结构复杂,且具有微观不均一性,这给它们的提取、分离、鉴定工作带来了极大困难。在他看来,人工合成将成为获得纯的并且结构确定的糖类化合物的重要途径。

金城也持类似观点:“显然,人工合成是突破瓶颈的主要手段,当前合成生物学的发展也为该方面的突破提供了机遇,通过糖链合成生物学的研究,有望在未来获得突破,通过生物合成的方法,在低成本的大规模制备和特定结构的小量制备方法取得突破。”

叶新山所在的北京大学医学部天然药物及仿生药物国家重点实验室,就针对目前制约糖科学和糖类药物发展的技术瓶颈,以寡糖的高效合成为导向,在糖基化反应的立体选择性控制、糖基化反应新活化剂的发现、“预活化”一釜寡糖合成新策略研究等方面进行了较为系统的研究,使寡糖类化合物的合成效率得以明显提高,为糖生物学和糖类药物的研究提供了重要手段。

在糖类药物研究方面,上述实验室还设计、合成了结构型式多样的小分子类糖化合物,发现了一系列新颖的具有免疫抑制和治疗溶酶体储积症等活性的先导化合物;在糖类疫苗研究方面,发现肿瘤相关的天然糖抗原经合适修饰后可以大大增强其免疫原性,从而为肿瘤的免疫治疗开辟了新的可能的路径。

建议加强科技布局力度

近年来,我国以糖生物工程技术为核心的生物糖产业呈现出快速发展的局面,年增长率维持在20%左右,预计其复合增长率还将超过40%,糖工程技术也被列入《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》确定的重点领域及前沿技术。

然而,糖类药物的产业开发方面却仍然比较落后。金城表示,一方面,我国目前在糖类药物基础投入上严重不足,研究群体较小,缺乏足够的基础研究积累,从而导致整体创新能力不足;另一方面,在功能糖产业方面,我国虽然形成了一个比较大的产业,但总体与韩国和日本相比还存在一定差距。目前的产品主要是一些免疫调节保健品,真正能作为药物的实际上还没有。

“在糖类药物产业化过程中,企业目前能采用的规模化生产技术主要是从生物中提取或化学合成,可是从生物中提取受资源的限制,化学合成则成本非常高。”金城坦言。

对于如何解决糖类药物开发存在的诸多问题,金城建议,国家在未来的科技布局中应该重视对糖类功能的基础研究,加强重大项目的支持和投资力度,以积累我们未来创新的知识基础。另外,在相应的合成生物学项目中,还应该重视糖的合成生物学研究,设立专项以为未来糖类药物的产业发展储备核心技术。

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