NGS与分子分型
诺禾医学公众号 · 2015/05/15
分子分型已经是NSCLC临床治疗的常规做法,越来越多的驱动基因被发现,越来越多的靶向药物被批准临床使用,因此,多基因并行检测是检测技术发展的必然趋势。 在临床检测实践中,活检标本数量稀少,不作为检测首选。日常检测中,多采用FFPE样本,但FFPE样本存在DNA片段化严重的问题,这对基因检测技术提出了较高的要求。高通量测序技术(NGS)以其独特的检测原理而具有更优秀的样本适应性,其拥有的高通量检测属性则完全满足多基因并行检测的需求。

 

 


导读:

分子分型已经是NSCLC临床治疗的常规做法,越来越多的驱动基因被发现,越来越多的靶向药物被批准临床使用,因此,多基因并行检测是检测技术发展的必然趋势。

在临床检测实践中,活检标本数量稀少,不作为检测首选。日常检测中,多采用FFPE样本,但FFPE样本存在DNA片段化严重的问题,这对基因检测技术提出了较高的要求。高通量测序技术(NGS)以其独特的检测原理而具有更优秀的样本适应性,其拥有的高通量检测属性则完全满足多基因并行检测的需求。

 

基因与药物

癌基因激活是非小细胞肺癌(NSCLC),尤其是肺腺癌(LADC)发生发展的重要原因,代表性的癌基因有EGFR、KRAS、BRAF、HER2、ALK等。针对EGFR敏感突变或ALK融合阳性的LADC,FDA已经批准了多个TKIs(酪氨酸酶抑制剂),包括Gefitinib(吉非替尼,2003年)、Erlotinib(厄洛替尼,2004年)、Icotinib(埃克替尼,2011年)以及Crizotinib(克唑替尼,2011年)等。

2012年,多个研究组揭示了RET融合突变与LADC的关系,在1-2%的LADC中发现RET融合,在SQLC(肺鳞癌)和SCLC(小细胞癌)未发现RET融合。发生RET融合突变的LADC中, EGFR、KRAS、BRAF、HER2、ALK等均未发生突变。美国FDA已经批准了Vandetanib (凡德他尼,2011年) 和Cabozantinib (卡博替尼,2012年)治疗晚期甲状腺髓样癌。对于这两种RET-TKI在NSCLC中的疗效,目前有5项Ⅱ期临床试验正在开展。

ROS1融合在LADC中的比例为1-2%,很可能特性性地发生在LADC中。ROS1基因与多个基因可发生融合,以CD74最常见。克唑替尼(Crizotinib)已于2011年被FDA批准用于治疗AKL融合阳性的肺癌,由于与ALK蛋白结构相似,克唑替尼也能抑制ROS1蛋白。编号为NCT00585195的Ⅰ期临床研究发现,克唑替尼对ROS1融合阳性的NSCLC的ORR达到60%,还有一些研究报告,ROS1融合阳性的LADC,对克唑替尼具有部分或完全反应。目前,有5项Ⅱ期或Ⅰ/Ⅱ期临床研究在验证ROS1-TKIs(包括Cabozantinib)的临床疗效。

浸润性黏液腺癌(IMA)占日本、美国、欧洲LADC的2-10%,是LADC中一种组织亚型。50%的IMA发生KRAS突变,在未发生KRAS突变的IMA中,我们的研究发现了NRG1、ERBB4、BRAF、ALK、RET等多种基因的融合,这些突变中,以CD74-NRG1融合最常见。CD74-NRG1融合产物能够被Lapatinib(拉帕替尼,2007年)和Afatinib(阿法替尼,2013年)抑制,需要强调的是,这两种HER2抑制剂已获FDA批准临床使用。

除了RET和ROS1融合之外,在NSCLC患者中,还发现了诸如NTRK1、NRG1、FGFR1/2/3等可作为TKI作用靶点的基因融合。有10%的SQLC发生FGFR1扩增,少部分SQLC可发现FGFR1/2/3激活突变,除此之外,还发现了FGFR1/2/3基因融合。其中,2-3%的SQLC中发现FGFR3-TACC3融合。FGFR3-TACC3融合可以诱导细胞转化和加速增长,FGFR–TKIs可以抑制细胞的生长和成瘤,更重要的是,多项针对发生FGFR突变或扩增的SQLC的临床试验正在进行当中。

除上述基因融合之外,LADC中还发现了NTRK1- CD74/MPRIP、AXL-MBIP 、SCAF11-PDGFRA等基因融合,但研究较少。

文献来源:Beyond ALK-RET, ROS1 and otheroncogene fusions in lung cancer. Takashi Kohno,Takashi Nakaoku,et al. TranslLung Cancer Res. 2015 Apr; 4(2): 156–164.   

诺禾致源(Novogene)作为国内NGS领域的佼佼者,装备有Illumina全系列高通量测序仪,基于NGS平台,专注于肿瘤个体化诊疗产品和服务的开发,CLIA(Clinical Laboratory ImprovementAmendments certified laboratory)实验室也在建设之中。

 

   

 

 


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