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Nature子刊综述:糖尿病患者低血糖的危害及预防

2015/01/10 来源:丁香园/doeh
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导读
Frier 教授曾主编《Hypoglycaemia in Clinical Diabetes》一书,结合他在糖尿病患者低血糖症临床诊治中的丰富经验撰写了本综述,并发表于 2014 年 10 月的 Nature Reviews Endocrinology 杂志。


低血糖是糖尿病患者接受胰岛素或磺酰脲类药物治疗时的一种常见并发症,可明显影响日常生活,如驾驶、工作以及休闲活动。除了突发事故和人身伤害以外,低血糖还可导致心血管疾病和中枢神经系统疾病。对低血糖的恐惧可能导致糖尿病患者自我管理和血糖控制的失败。

英国 Edinburgh 大学的 Frier 教授曾主编《Hypoglycaemia in Clinical Diabetes》(2014 年出版)一书,结合他在糖尿病患者低血糖症临床诊治中的丰富经验撰写了本综述,并发表于 2014 年 10 月的 Nature Reviews Endocrinology 杂志。

低血糖的定义

美国糖尿病学会工作小组已经界定了多种形式的低血糖症,并将低血糖症定义为血糖低于 3.9mmol/L(70mg/dl),此外,还将血糖在 3.2-3.9mmol/L(58-70mg/dl)之间定义为生化低血糖症(biochemical hypoglycaemia)。

但是,这个区间的血糖值在饥饿状态时经常出现,其临床意义尚有争议。因为低血糖诊断标准的不同,不同的流行病学研究很难获得统一,再加上人群的差异和研究方法的差异等,使得利用 meta 分析对已有研究进行总结变得比较困难。

1 型糖尿病患者平均每周发生 2 次低血糖症,其中,严重低血糖的发生率约为~30%,且患病时间越长发病风险越高。成年 2 型糖尿病患者发生严重低血糖风险比 1 型糖尿病患者低的多,但随着胰岛素治疗的延长,发病风险逐渐增高。低血糖出现的频率与血糖波动的程度(包括每天血糖波动的幅度和频率)有关,但是糖化血红蛋白并不能够完全反映每天血糖波动的程度。

由于睡眠掩盖了低血糖症状,因此夜间低血糖容易被忽略。1 型糖尿病患者 50% 的严重低血糖均发生于夜间。接受胰岛素治疗的成年 2 型糖尿病患者进行连续血糖监测发现,约 50% 的患者出现过生化低血糖症,而未成年 1 型糖尿病患者中这一比例更高达 80%。

低血糖的临床意义

糖尿病患者低血糖与多种临床疾病相关。低血糖可影响日常生活,可带来不适症状和负面情绪。大多数低血糖轻微发作是一过性的,能够很快自愈。但是即使轻微的神经低血糖(neuroglycopenia)也能够影响认知功能。

一过性的低血糖症状也能够影响患者做家务或者工作的效能。例如,司机在驾驶时发生低血糖会导致车祸。身体失去平衡、共济失调、视力障碍或者意识障碍会导致摔倒和受伤,造成骨折或者关节脱位。严重的低血糖还可以导致昏迷、癫痫和卒中。

低血糖短期效应造成的损害往往预后较好,而与低血糖有关的长期效应可能导致更为严重的后果。工作时发生低血糖可能会比较危险,而且接受胰岛素治疗的糖尿病患者禁止从事某些危险工作。接受胰岛素治疗的糠尿病患者(包括 1 型和 2 型糖尿病患者)不适合驾驶汽车,在许多国家糖尿病患者禁止考取驾照。低血糖也会影响学习、社交和体育锻炼等活动。

低血糖会对糖尿病患者的行为和自控能力产生长期的影响。糖尿病患者及其亲属普遍存在对糖尿病的惧怕心理,这影响了患者的血糖控制,导致刻意地减少胰岛素用量和过量摄食。此外,严重低血糖能够导致婚姻和家庭不和谐及个人的人际关系。

低血糖的心血管效应

低血糖后继发明显的自主神经系统激活是一种调节血糖至正常水平的反向调节机制,交感肾上腺系统兴奋也可以导致与低血糖有关的自主神经系统症状。交感神经兴奋以及释放大量儿茶酚胺,可导致明显的血液动力学改变,因而对心血管系统造成明显的影响(表 3)。

心脏负担增加可导致原本合并心血管疾病的患者心脏负担骤增,并导致心肌缺血或心力衰竭。当低血糖急性发生时,患者血管会舒张以降低中心动脉压;但是随着糖尿病患病时间延长,血管壁的弹性下降,再发生低血糖时患者的血管反应就会变差。

1.心肌缺血

尽管临床证据尚不确凿,但是 2 型糖尿病患者接受胰岛素导致低血糖能够带来心脏缺血。对接受胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者进行连续血糖监测和 24 小时心电监测发现,患者发生低血糖时会带来心肌缺血的反应。

2.心律失常

低血糖可影响心脏复极化和电生理活动,可导致心电图改变,包括 ST 段和 T 波改变,以及 QT 间期延长。交感肾上腺神经兴奋和儿茶酚胺导致的血钾降低可能是低血糖导致心电图改变的原因。

糖尿病患者低血糖症导致的心律失常中,房颤最为常见。对 2 型糖尿病患者进行连续血糖监测可发现,无症状的低血糖(<3.1 mmol/l)可导致室性心律失常,在夜间尤为明显。一项对接受胰岛素治疗的糖尿病患者进行的研究还发现,低血糖症可导致心动过缓,有时还伴有房性或室性早搏。

低血糖导致心率失常的可能机制如下:

低血糖导致心律失常的可能机制。夜间低血糖可导致交感神经兴奋性降低,继而引起副交感神经兴奋性代偿性兴奋,导致心动过缓和致死性的室性心律失常。白天低血糖也可导致心律失常的风险增加,但很少危及生命。

血液动力学和血液流变学功能改变

低血糖可导致激素,如儿茶酚胺等以及活性肽,如内皮素等的释放增加,进而引起血液粘度和凝血活性增加,以及白细胞动员和血小板活化,并影响血管内皮的功能。这些血液循环的改变可影响血液流动,因此反复出现低血糖可导致局部组织缺血,如已有微血管疾病将会恶化。已有研究证实,1 型糖尿病患者反复发生低血糖可导致动脉粥样硬化的发生。

持久性的病理生理改变

低血糖引起的病理生理反应可持续几天,进而影响心血管和自主神经功能,从而增加心血管事件的风险。低血糖导致的炎性因子释放可持续 24-48 小时。此外,低血糖可促使血液凝血功能增强,引发低度炎症反应,这些效应会持续 1 周。这些效应都能够促使血管内血栓形成。

临床意义

尽管低血糖导致心血管功能障碍的证据尚不确凿,但是许多 2 型糖尿病患者伴发心血管疾病,其中很多为无症状的。而且 2 型糖尿病患者发生心功能不全的比例高于正常人群。低血糖对心血管功能的影响对于 2 型糖尿病合并心血管疾病的患者来说尤为重要,它能够加重患者本身的基础疾病。

夜间低血糖更加危险,因为此时患者正在熟睡当中,心脏症状容易被掩盖。接受胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者防范夜间低血糖非常重要,因此对于合并心血管疾病的 2 型糖尿病患者应当适当放松对血糖的控制。

低血糖对脑功能的影响

脑对低血糖最为敏感,因为糖是脑组织的唯一能量来源,低血糖时可迅速出现脑功能损伤,称之为神经低血糖症(neuroglycopenia)。此时多项认知功能可能被累及,特别是注意力需求任务,以及需要快速反应和复杂传递过程的任务。当血糖恢复正常后,认知功能完全恢复的时间有可能会超过 60 分钟。

低血糖造成的急性损伤多与认知功能障碍有关。例如,认知功能障碍可带来不稳定和非理性的行为,意识混乱并影响视力和平衡,导致摔倒或事故,或者更为严重的神经系统障碍。

1.脑电图(EEG)改变

低血糖主要造成脑前部 EEG 改变。未成年 1 型糖尿病患者发生低血糖时也出现 EEG 的不正常,癫痫样电活动更加频繁,theta 波发生改变。一些低血糖导致的脑电图改变,如 theta 波的改变,会在血糖恢复后一段时间持续存在。某些改变会永久不可逆,特别是反复出现严重低血糖。低血糖导致的癫痫可触发心律失常导致猝死。

2.脑血流改变和脑缺血

当急性低血糖发生时,脑前额叶血流增加以增加葡萄糖供给。1 型糖尿病患者反复出现严重低血糖时,区域性的脑血流改变变得永久不可逆。短暂性脑缺血发作和偏瘫是低血糖症的主要表现,特别年龄偏大的老年患者伴有脑血管疾病时。

3.脑神经功能障碍

低血糖有可能导致有临床症状、有认知损伤和影像学改变的局部脑神经功能障碍,但是发生率极低。神经影像学检查发现,低血糖可造成大脑可逆的功能性改变。但是目前已有的研究并没有在神经影像学改变和神经行为或认知能力改变之间建立联系。

4.认知功能减退

反复出现的严重低血糖是否能够对患者造成永久持续的损害取决于患者的年龄。发生 1 型糖尿病的儿童对于神经低血糖症非常敏感,低血糖造成的神经损伤与糖尿病本身造成的神经损伤有明显的不同。

年龄小于 5 岁的发生过严重低血糖的 1 型糖尿病患者其成年后的认知功能比从来没有发生低血糖的患者要差。发病年龄较小的 1 型糖尿病患者的可变智力(fluid intelligence)和执行功能比发病年龄大的患者得分低,年幼时发生过严重低血糖的患者得分更低。

在一项队列研究中,1 型糖尿病儿童和对照组儿童在纳入研究时没有明显的认知能力差异,但是 12 年后 1 型糖尿病患者的认知能力(韦氏量表测定的语言能力 [Verbal IQ] 和全量表智商[Full Scale IQ])较差,而多次发生低血糖的患者语言能力较其他患者更差。

年龄偏大的老年患者对于低血糖比儿童更为敏感,2 型糖尿病患者反复出现低血糖可明显影响认知功能,甚至可导致痴呆。总之,糖尿病患者低血糖对认知功能的长期影响非常复杂,具有明显的年龄差异。

如何降低低血糖风险?

美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)的一个工作小组简要列出了预防低血糖风险的措施,主要原则为:

1. 患者教育;2. 帮助患者了解低血糖的症状;3 有效治疗低血糖;4. 在患者就诊时向患者详细介绍低血糖症:发生频率、严重程度、症状和如何发现症状、分析低血糖事件(诱因、发生时间、酒精的作用);5. 了解降糖药物的药代动力学:对接受胰岛素注射的患者进行正规的培训、针对低血糖症状的培训;6. 膳食措施;7. 了解食物中碳水化合物的含量;

8. 制定合理的膳食计划;9. 灵活调整胰岛素注射剂量;10. 随身携带能够快速吸收的碳水化合物食物;11. 体育锻炼;12. 了解潜在风险因素(如类型、持续时间和开始锻炼的时间);13. 根据运动量有针对地监测血糖;14. 预防性携带零食;15. 调整胰岛素剂量;16. 血糖监测;17. 规律地,及在必要的时候测量血糖,并准确记录:末梢血血糖监测、实时连续地监测血糖。

有效的患者(及家属)教育是预防低血糖的基础,应当避免向患者讲授关于低血糖的基础知识,因为一部分患者并不能理解,而且在不同的患者中预防低血糖主要责任在于医生。尽管正式的患者教育计划是有意义的,但是许多专科治疗中心不能提供关于膳食调整、体育锻炼、血糖监测和药物调整的强化训练及标准教育措施。

对于一些对低血糖缺乏足够认识的患者需要采取更多有针对性的治疗措施,例如连续血糖监测和胰岛素持续静脉注射。此外,一些新技术能够帮助患者发现低血糖的早期症状。

糖尿病治疗新药物的低血糖风险

目前已知 2 型糖尿病患者接受胰岛素治疗可增加糖尿病风险,新的短效胰岛素类似物对低血糖没有益处,但是长效类似物能够降低夜间低血糖的发生率。

使用新上市的口服和注射降糖药物包括:肠促胰岛素类似物(GLP-1 受体阻断剂和 DPP-4 抑制剂),以及 SGLT2 抑制剂被较少被报道发生低血糖。随着这些降糖药物的使用增加有可能降低低血糖症的发生率。

目前这些治疗手段应用的最大障碍是费用问题,它们远比磺酰脲类药物和二甲双胍昂贵。而且这些药物长期使用的安全性也有待检验。

预防低血糖症的新技术

连续血糖监测有助于发现低血糖,但是其费用和技术限制影响了其在临床中的应用。连续血糖监测的一个主要技术局限是夜间难以警醒患者。但是,实时连续血糖监测在对低血糖缺乏足够意识的人群中预防严重低血糖发生的意义已经被证实,随着可靠性和灵敏度增加,以及增加预警功能和降低费用,实时连续血糖监测的应用会越来越广泛。

应用胰岛素泵进行连续皮下胰岛素注射能够降低严重低血糖的发生率,特别是接受胰岛素注射治疗时间较长,曾多次出现低血糖症状的患者。

糖尿病患者低血糖对心血管系统和中枢神经系统有不利影响,可进而导致并发症的发病率和患者死亡率增高。为了防范低血糖的出现,血糖控制的目标必须因人而异:对于合并有心血管疾病、幼儿、体弱的老人,血糖的控制目标应当适度放宽。随着对不同人群患者低血糖危害认识的深入,很多治疗指南得到了修正,血糖的控制目标需要个体化的理念越来越受到重视。

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