Nat Med:为减肥支新招,新药让身体上当受骗!
2015/01/08
日前,发表在《自然医学》杂志上的一项研究中,来自Salk研究所的研究人员研制出了一种全新的药丸,服用该药丸可以让身体误认为它需要消耗卡路里,从而燃烧脂肪。在小鼠模型中的研究结果表明,该化合物能够有效组织体重增加、降低胆固醇、控制血糖并减少炎症。


Ronald Evans

1月5日,发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的一项研究中,来自Salk研究所的研究人员研制出了一种全新的药丸,服用该药丸可以让身体误认为它需要消耗卡路里,从而燃烧脂肪。在小鼠模型中的研究结果表明,该化合物能够有效阻止体重增加、降低胆固醇、控制血糖并减少炎症。这些积极的数据让它成为了快速进入人体临床试验的候选药物。

这种新药丸叫做fexaramine,与市场上的大多数减肥药不同,它不会像食欲抑制药或者以咖啡因为基础的减肥药一样溶入血液中,副作用很少。

Salk研究所基因表达实验室主任、论文通讯作者之一的Ronald Evans说:“这个药物就像一种虚构的食物。它向身体发送的信号跟你平常吃了很多东西向身体发出的信号一样。所以,身体会开始清理出空间来存储它。但是它没有热量,也不会改变食欲。”

Ronald Evans的实验室花了近二十年的时间研究法呢醇 X 受体 (farnesoid X receptor,FXR)。FXR是一种蛋白质,对人体释放胆汁、消化食物以及存储脂肪和糖有着重要的作用。人体在开始进食时开启FXR,除了会触发肝脏释放胆汁用于消化外,还会改变血糖水平,导致机体消化一些脂肪准备迎接新食物的到来。

以肥胖、糖尿病、肝病和其它代谢疾病为目标的制药公司一直在开发激活FXR的系统性药物,开启多种FXR控制的途径。但是这些药物往往会影响多个器官,有很多副作用。Ronald Evans一直想要实现只在肠道中打开FXR,而不是同时在肠道、肝脏、肾脏、肾上腺打开它。他说:“当你吃东西的时候会激活身体一系列的反应,而事实上,第一响应者是肠道。”

Ronald Evans和他的同事们通过背离大多数制药公司在以FXR为靶标时追求的代表性药物支架(drug scaffold)成功开发出了fexaramine。该论文的另一通讯作者Michael Downes解释说:“每天吃一颗这样的药丸,它只到达肠道,不会运送到血液中,不仅可以减少副作用,也可以使该化合物更有效的阻止体重增加。”

当研究小组每天为肥胖小鼠喂食一粒fexaramine五周后,小鼠体重不再增加,脂肪减少,血糖和胆固醇水平也比低于未治疗的小鼠。此外,小鼠体温升高,表明新陈代谢增加了;甚至小鼠的肠道菌群也改变了(虽然不知道这点变化意味着什么)。

Ronald Evans说:“身体对进餐的反应就像一场接力赛跑。如果你让所有的选手一起跑,将永远无法传递接力棒。我们已经知道如何触动第一个跑步的人,接下来的事情就是顺其自然了。”目前,研究人员正在建立临床试验,以测定fexaramine对肥胖和代谢疾病治疗的有效性。

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  • Intestinal FXR agonism promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance

    The systemic expression of the bile acid (BA) sensor farnesoid X receptor (FXR) has led to promising new therapies targeting cholesterol metabolism, triglyceride production, hepatic steatosis and biliary cholestasis. In contrast to systemic therapy, bile acid release during a meal selectively activates intestinal FXR. By mimicking this tissue-selective effect, the gut-restricted FXR agonist fexaramine (Fex) robustly induces enteric fibroblast growth factor 15 (FGF15), leading to alterations in BA composition, but does so without activating FXR target genes in the liver. However, unlike systemic agonism, we find that Fex reduces diet-induced weight gain, body-wide inflammation and hepatic glucose production, while enhancing thermogenesis and browning of white adipose tissue (WAT). These pronounced metabolic improvements suggest tissue-restricted FXR activation as a new approach in the treatment of obesity and metabolic syndrome.

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