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Cell重大突破:科学家全面解析人类基因组3D折叠图谱

2014/12/15 来源:生物通/叶予
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导读
Baylor医学院、Rice大学、Broad研究所和哈佛大学的科学家们在本周Cell杂志上发表了自己五年来获得的成果,用空前详细的图谱展示了2米长的人类基因组在细胞核内的全部折叠方式。


同样的纸能折成各种各样的东西,比如起重机、昆虫等等。人类机体也面临着类似的问题,每个细胞的基因组都是一样的,但细胞需要执行不同的功能,比如免疫细胞负责抵御感染、视锥细胞感知光线、心肌细胞得不停的搏动。

Baylor医学院、Rice大学、Broad研究所和哈佛大学的科学家们在本周Cell杂志上发表了自己五年来获得的成果,用空前详细的图谱展示了2米长的人类基因组在细胞核内的全部折叠方式。研究显示,细胞可以将基因组折叠成各种不同的形态,进而调节自己的功能。

这项研究的主要成果是首次列出了整个人类基因组上形成的环(loop)。为了理解基因调控,几十年来人们一直在研究基因附近的区域。然而,基因组折叠之后离基因很远的序列也能与之发生接触。

基因组成环曾一度是现代生物学的一大盲点。“一百多年来,科学家们知道DNA在细胞中形成环,也知道成环的位置非常重要,”文章的共同第一作者Suhas Rao说。“但列出所有这些成环位置,一直被认为是一项无法完成的任务。”


研究人员发现,人类基因组DNA差不多可以形成一万个环,这个数字小得有些出人意料。人们之前估计基因组含有上百万的环。

研究指出,尽管数量少但DNA环在几乎所有细胞过程中起到了基础性的作用。这是因为许多环的一端都有基因,成环的时候基因就会启动。

“折叠驱动着功能,”文章的另一位共同作者Miriam Huntley说。这些环一段连接基因,另一段连着隐藏在垃圾DNA区域里的遗传学开关。

“我们的基因组成环图谱揭示了数千个隐藏着的开关,”Huntley说。“对于那些引起癌症和其他疾病的基因来说,了解这些开关是至关重要的。”

研究团队阐明了与成环位置和成环机制有关的一系列规则。“如果DNA是根鞋带,你想在哪里成环都可以。但在细胞中,成环是受到高度约束的,”Rao说。“我们看到的环基本上跨度都少于两百万bp,它们很少重叠,而且几乎总是与CTCF有关。” 已知蛋白 CTCF参与了染色质3D结构的调控。

“最令我们惊讶的是,CTCF蛋白形成DNA环有着独特的机制,”文章的通讯作者Dr. Eric Lander教授说。“就算相隔很远,成环的CTCF元件也必须指向对方,形成基因组上的阴和阳。”

有趣的是,研究团队发现基因组中最大的环只存在于女性中。他们还发现,许多人类具有的环也存在于小鼠体内,说明这些折叠在漫长的进化过程中得以保留。研究表明,哺乳动物不仅共享着相似的一维基因组序列,也具有类似的三维基因组折叠模式。

在折纸中,不论多复杂的设计都能通过两种基本的折叠来完成,mountain fold和valley fold。基因组中的环也起到了类似的作用。“环是细胞的基础工具,细胞核中DNA环的形成和解体允许不同细胞建立各种各样的3D折叠,并由此实现非常多样化的功能,”Rao说。

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