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Nature:代谢让干细胞永葆青春

2014/12/11 来源:生物通/叶予
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导读
近日,发表在《自然》杂志上的一项研究中,Rockefeller大学和Memorial Sloan Kettering癌症中心的科学家们发现,干细胞能够通过调整自己的代谢,增强自己的再生能力,避免分化成为特定的细胞类型。


早期胚胎中的干细胞拥有无限的潜力,它们能够成为任何类型的细胞,人们一直希望利用这一点来治疗疾病和修复创伤。怎样才能将干细胞稳定在青春永驻的状态下呢?正确的环境可以帮助人们做到这一点,就像彼得.潘德的永无岛(Neverland)那样。

Rockefeller大学和Memorial Sloan Kettering癌症中心的科学家们发现,干细胞能够通过调整自己的代谢,增强自己的再生能力,避免分化成为特定的细胞类型。

这项发表在本期Nature杂志上的研究,将细胞代谢与甲基化修饰关联了起来。研究显示,干细胞能利用代谢产物,促进去甲基化,让整个基因组保持开放,保留自己的分化能力。

“所有负责DNA和染色质修饰的酶都要用到细胞的代谢产物。不过人们之前并不清楚,发育和分化过程的代谢调整对基因表达有何影响,”领导这项研究的C. David Allis教授说。“我们发现,使用什么营养物质,怎样使用营养物质,都会改变干细胞的染色质景观和基因表达,进而影响干细胞的命运。”

表观遗传学修饰不会影响基因序列,而是通过改变DNA包装决定它是否开放进行表达。甲基化一般会沉默基因组的相应区域。干细胞为了保留分化能力需要基因组整个开放,因此甲基化必需受到控制。这种表观遗传学标签本身就是代谢产物,此外代谢产物也参与了去甲基化过程。

与含有牛血清的传统培养基相比,小鼠的胚胎干细胞在2i培养基中能更好的自我更新。这篇文章的两位第一作者Bryce Carey和Lydia Finley,对这些细胞的代谢情况进行了比较。

他们首次发现2i细胞不需要谷氨酰胺。谷氨酰胺是绝大多数细胞都需要的氨基酸,用来生成代谢产物α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate)。α-酮戊二酸是一系列代谢反应(三羧酸循环)的重要参与者,它也和染色质上的甲基化调控有关。

研究显示,就算没有谷氨酰胺,2i细胞也能生成大量α-酮戊二酸。更令人惊讶的是,2i细胞调整了自己的代谢,减少了三羧酸循环中的α-酮戊二酸分解。一般来说,α-酮戊二酸会转变为琥珀酸盐供给细胞生长。代谢调整之后,更多的α-酮戊二酸开始为去甲基化提供能量。

“提供更多起始原料和去除反应产物,能够推动化学反应持续进行。因此我们认为,增加α-酮戊二酸和减少琥珀酸盐能促进去甲基化,有助于干细胞再生,”Finley说。研究人员将α-酮戊二酸添加到传统培养基培养的干细胞中,结果它们的形态和行为变得更接近2i细胞。研究还显示,添加α-酮戊二酸或关闭去甲基化酶,能够改变特定干细胞基因的活性。

“发现代谢和干细胞命运的关联,有助于人们进一步认识发育和再生,更好的利用干细胞治疗相关疾病,比如修复脊髓损伤或治疗一型糖尿病。这项研究也为理解癌症提供了一个新的角度,”Allis说。

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