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Science:蛋白PSGL-1竟是炎症的煽动者

2014/12/09 来源:Ebiotrade
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导读
局部炎症反应过程又称作为中性粒细胞的白细胞结合到血管壁上,并沿着血管壁爬行,从而使得中性粒细胞能够向着感染迁移,最新研究发现炎症活化过程需要与一种像触角一样的蛋白PSGL-1相结合,当中性粒细胞无法结合血小板时,它们不能正常迁移,炎症会减少。


在局部炎症反应过程中,称作为中性粒细胞(neutrophils)的白细胞结合到血管壁上,并沿着血管壁爬行。这使得中性粒细胞能够向着感染迁移:细胞找到有利的位置从而离开血管,迁移到感染组织中,在那里它们吞食病原体。根据发表在12月4日《科学》(Science)杂志上的一篇文章,启动这一过程需要活化血小板与中性粒细胞伸入到血流中、像触角一样的一种蛋白PSGL-1相结合。当中性粒细胞无法结合血小板时,它们不能正常迁移,炎症会减少。

加拿大卡尔加里大学免疫学家Paul Kubes(未参与该研究)说:“这是一个非常有趣的概念,血小板在炎症及调控中性粒细胞生物学中居然如此重要。我认为人们已开始意识到血小板在免疫中正变得越来越重要。”

论文的共同作者、西班牙国家心血管研究中心(CNIC)免疫学家Andrés Hidalgo,将中性粒细胞和血细胞之间的这种相互作用称作为检查点:它向中性粒细胞证实了这里有一种机体损伤。炎性细胞因子刺激了血管壁活化,以及中性粒细胞结合血管壁,但仅这还不足以激活整个炎症反应。活化血小板的存在表明了有血管损伤。Hidalgo说:“不仅血管在这一局部位置激活表明有损伤,你还需要循环来告诉你确实有点不对劲。”

流行病学和动物数据日益表明,血小板参与了病理性的炎症。事实上,阿司匹林能够预防心脏病发作就是因为它干扰了血小板。研究人员试图利用活体显微镜检查在活体动物中显像中性粒细胞和血小板的关系。

研究人员检测了麻醉小鼠的提睾肌。当他们用肿瘤坏死因子α (TNFα)来处理小鼠诱导炎症时,如预期的那样,中性粒细胞被招募结合到了炎症血管壁上。这触发了中性粒细胞前后缘装备上不同的一组蛋白而变得不对称。

研究人员发现血小板往往粘附着中性粒细胞的后缘进入到血管内,血小板频繁地碰撞并粘附它。当研究人员敲除小鼠的配体PSGL-1时,血小板不再粘附中性粒细胞的后缘。同样,只有表达P-selectin受体的活化血小板能够结合PSGL-1,表明这些蛋白质在介导中性粒细胞和血小板的互作中起作用。

当研究人员阻断P-selectin结合PSGL-1时,他们发现沿着血管内表面爬行的中性粒细胞少很多。各种减少血液中血小板或抑制PSGL-1活性的实验都具有相似的影响,表明中性粒细胞需要通过PSGL-1来结合血小板启动正常爬行。

由于爬行是中性粒细胞移行穿过血管、进入组织的必要条件,接下来研究人员尝试确定了阻碍中性粒细胞和血小板的互作是否会改善小鼠的炎性疾病。

以往有人证实在急性肺损伤模型中当不存在中性粒细胞或血小板时损伤减小。研究人员对急性肺损伤小鼠的肺脏进行了活体成像,发现阻断PSGL-1介导的血小板结合可在某种程度上降低小鼠的死亡风险。在注射细菌蛋白的小鼠中,阻断血小板和中性粒细胞的互作可减少肝损伤。并且阻断这些互作可以改善小鼠对中风的反应。

最后,研究人员证实阻断血小板和中性粒细胞之间通过PSGL-1的互作,可以减少中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil-derived extracellular traps,NETS)水平。NETS是中性粒细胞拉伸的一种纤维网络,能够中和病原体。

Kubes说:“就成像量来说这篇论文本身就是一项创举。”不过他指出,应当更全面地确定抑制中性粒细胞和血小板相互作用所造成影响的特征。举例来说,Kubes说他想知道终止这些相互作用是否能阻止中性粒细胞离开血管迁移到感染组织处。

Kubes说,在血管损伤小鼠模型中阻断中性粒细胞与血小板的互作其影响是有趣的。Hidalgo认为,在人类中阻断这些互作有可能帮助罹患与炎症相关的一些血管疾病,例如心脏病和中风的患者。尤其是阻断PSGL-1,而非敲除血小板或中性粒细胞的功能,可以减少干扰这些重要细胞所造成的有害副作用。

“对于炎症的调控以及抑制和终止炎症我们仍然知之甚少。我们仍在设法阐明所有这些不同的检查点,”Kubes说。

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