两篇Nature文章:四十年了解一个聚合酶的全部
生物通/叶予 · 2014/11/25
欧洲分子生物学实验室(EMBL)的科学家们首次获得了流感病毒关键分子机器的完整结构。这一重要成果以两篇文章的形式发表在本期的Nature杂志上,可以帮助人们开发新药治疗严重感染和应对流感爆发。


欧洲分子生物学实验室(EMBL)的科学家们首次获得了流感病毒关键分子机器的完整结构。这一重要成果以两篇文章的形式发表在本期的Nature杂志上,可以帮助人们开发新药治疗严重感染和应对流感爆发。

流感病毒的聚合酶担负着两项至关重要的任务:拷贝病毒的遗传物质(病毒RNA)以便包装成新病毒感染其他细胞;读取遗传信息生成病毒的信使RNA,指导细胞合成病毒所需的蛋白。过去人们曾经解析了这种聚合酶的一些部件,但这些部件如何形成功能性整体,聚合酶如何以两种方式处理病毒RNA一直还是谜。

“流感病毒聚合酶是四十年前发现的,此前已经有数百篇文章探索它的工作机制。然而,直到现在获得了完整结构,我们才算是真正开始了解它,”领导这项研究的Stephen Cusack说。


Cusack及其同事使用X射线晶体学技术,在两种流感病毒中确定了完整聚合酶的原子结构。一种属于乙型流感病毒,会造成季节性流感但演化速度较慢,不具有大规模流行的危险。另一种是感染蝙蝠的甲型流感病毒,该病毒能影响人类、鸟类和其他动物,演化速度快有大规模流行的风险。

这项研究通过晶体结构向人们展示了,聚合酶如何特异性识别和结合病毒RNA,以及这种结合如何激活整个分子机器。研究显示,聚合酶的三个蛋白成分彼此缠绕。正因如此,根据个别部件来拼凑整个机器的工作机制是非常困难的。

研究人员发现,聚合酶的一部分可以大角度旋转,由此利用宿主RNA起始病毒蛋白的合成。研究显示,旋转部分可以引导宿主细胞的RNA片段进入聚合酶核心,触发病毒信使RNA的生产。

这项研究揭示了病毒关键分子机器中每个原子的精确位置,为相关药物开发提供了更多的潜在靶标。对于病毒来说聚合酶是相当基础的,不同流感病毒株的聚合酶非常类似,另外流感病毒的聚合酶与埃博拉等其他病毒也有许多共同点。

所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。如若转载请联系原作者。
  • 2017/12/15
    乳酸菌健胃整肠的功效已是众所周知,最近它又增添了新的光环——乔治亚州立大学领导的一项研究发现,乳酸菌还可以预防不同亚型的甲型流感病毒,避免病毒感染后造成的体重减轻以及降低肺部病毒的复制量。
  • 2017/12/01
    伦敦大学学院UCL领导的研究发现:果蝇和线虫的寿命可以通过对一种在动物身上很普遍的酶的活性进行限制而延长。相关研究于11月29日在线发表在Nature上。
  • 2016/12/07
    中科院上海生科院,巴斯德研究所,中国农业科学院哈尔滨兽医研究所等处的研究人员对全人广谱中和抗体3E1进行了结构和功能研究,揭示了抗流感病毒广谱中和抗体3E1通过识别血球凝集素颈部保守构象表位,这不仅表明3E1具有应用于基于抗体的治疗方法的潜力,而且为基于结构的广谱疫苗开发提供了理论依据。
查看更多
  • Structural insight into cap-snatching and RNA synthesis by influenza polymerase

    Influenza virus polymerase uses a capped primer, derived by ‘cap-snatching’ from host pre-messenger RNA, to transcribe its RNA genome into mRNA and a stuttering mechanism to generate the poly(A) tail. By contrast, genome replication is unprimed and generates exact full-length copies of the template. Here we use crystal structures of bat influenza A and human influenza B polymerases (FluA and FluB), bound to the viral RNA promoter, to give mechanistic insight into these distinct processes. In the FluA structure, a loop analogous to the priming loop of flavivirus polymerases suggests that influenza could initiate unprimed template replication by a similar mechanism. Comparing the FluA and FluB structures suggests that cap-snatching involves in situ rotation of the PB2 cap-binding domain to direct the capped primer first towards the endonuclease and then into the polymerase active site. The polymerase probably undergoes considerable conformational changes to convert the observed pre-initiation state into the active initiation and elongation states.

    展开 收起
  • Structure of influenza A polymerase bound to the viral RNA promoter

    The influenza virus polymerase transcribes or replicates the segmented RNA genome (viral RNA) into viral messenger RNA or full-length copies. To initiate RNA synthesis, the polymerase binds to the conserved 3′ and 5′ extremities of the viral RNA. Here we present the crystal structure of the heterotrimeric bat influenza A polymerase, comprising subunits PA, PB1 and PB2, bound to its viral RNA promoter. PB1 contains a canonical RNA polymerase fold that is stabilized by large interfaces with PA and PB2. The PA endonuclease and the PB2 cap-binding domain, involved in transcription by cap-snatching, form protrusions facing each other across a solvent channel. The 5′ extremity of the promoter folds into a compact hook that is bound in a pocket formed by PB1 and PA close to the polymerase active site. This structure lays the basis for an atomic-level mechanistic understanding of the many functions of influenza polymerase, and opens new opportunities for anti-influenza drug design.

    展开 收起
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test